Molecular Psychiatry：艾司西酞普兰对大脑突触密度的影响

选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）被广泛用于治疗神经精神疾病。然而，其确切的作用机制以及为何需要数周时间才能显效尚不清楚。神经可塑性的假说得到了临床前研究的支持，但在人体中的证据却很有限。本文研究了 SSRI 艾司西酞普兰对突触前密度的影响，突触前密度是突触可塑性的代表。

参与者是从一个曾表示有兴趣参加脑成像研究的个人数据库中招募的。经过筛选程序以及智商和反应时间的神经心理学测试后，参与者被半随机地分配，接受艾司西酞普兰（每天20毫克，胶囊10毫克）或安慰剂治疗。选择艾司西酞普兰的剂量是为了反映治疗 MDD 等疾病的典型临床实践（即 10-20 毫克），并最大限度地降低因剂量过低而导致假阴性结果的风险。主要研究包括 66 名健康参与者，作者在以前的文章中已经报告了他们的神经心理学结果。在主要研究项目结束后，32 名参与者在干预双盲状态下接受了[11C]UCB-J PET 扫描。PET 队列（每组 16 人）的样本量被校准为能检测到海马中 [11C]UCB-J VT 10% 的变化（Cohen's d ≅1），功率为 80%，显著性水平为 0.05。随后进行了磁共振扫描、PET采集、动脉血采集分析。

使用 kinfitr 软件包在 R 4.2.2 中对 [11C]UCB-J PET 数据进行动力学建模。统计分析方面，对各组人口统计学变量和 PET 扫描参数的分布进行直观比较，并对连续变量进行韦尔奇双样本 t 检验，对各组性别比进行卡方检验。作为一项敏感性分析，还使用一般线性回归方程进行了组间比较。

Fig. 1: Effects of escitalopram on SV2A density.

在统计学上，艾司西酞普兰组的平均[11C]UCB-J VT并没有显著升高在调整了艾司西酞普兰组干预时间长短的差异后，本文发现艾司西酞普兰干预对[11C]UCB-J VT的影响与时间有关，这种影响在新皮层比在海马更明显。艾司西酞普兰的时间依赖性效应反映在线性回归模型中，即随着艾司西酞普兰干预天数的增加，[11C]UCB-J VT的估算值也随之升高。本文的辅助分析还表明，艾司西酞普兰对大脑 SV2A 的影响具有时间依赖性，即在 3-5 周内，艾司西酞普兰可诱导人脑突触神经可塑性。这为在接受 SSRIs 治疗的患者中普遍观察到的延迟反应提供了生物学解释。

Fig. 2: Time-dependent effects of escitalopram on SV2A density.

总的来说，本文的研究结果表明，健康人每天服用艾司西酞普兰后，大脑突触可塑性会在3-5周内发生变化。这是支持神经可塑性作为 SSRIs 在人体内作用机制这一假说的首个体内证据，它为在接受 SSRIs 治疗的患者中普遍观察到的治疗反应延迟提供了一个合理的生物学解释。这些结果对今后研究 SSRIs 神经生物学效应的临床研究设计具有重要意义。

原始出处：

Johansen, A., Armand, S., Plavén-Sigray, P. et al. Effects of escitalopram on synaptic density in the healthy human brain: a randomized controlled trial. Mol Psychiatry (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02285-8