新发现！三特异性抗体可提高T细胞抗癌疗效
2019-12-05 临床前线 健康界
癌症免疫疗法不断突破创造，已取得包括检查点抑制剂、T淋巴细胞遗传修饰等一项项令人瞩目的研究成果。这些免疫疗法都是通过激活、抑制细胞免疫或体液免疫调节网络来逆转、遏制恶性肿瘤蔓延，单克隆抗体是首个获得广泛临床应用的癌症免疫疗法。尽管免疫疗法这一领域的进展令人鼓舞，但大多数恶性肿瘤仍顽固不化，因此我们需要更加有效、长效的治疗方法。近期，Lan Wu等科研人员基于双特异性抗体技术开发出来一种新型三特
癌症免疫疗法不断突破创造，已取得包括检查点抑制剂、T淋巴细胞遗传修饰等一项项令人瞩目的研究成果。
尽管免疫疗法这一领域的进展令人鼓舞，但大多数恶性肿瘤仍顽固不化，因此我们需要更加有效、长效的治疗方法。
近期，Lan Wu等科研人员基于双特异性抗体技术开发出来一种新型三特异性抗体，可通过T细胞受体共刺激改善并增强T细胞靶向能力及信号转导的能力，持续性激活T细胞。
单克隆抗体是如何应用的？
说到三特异性抗体，就需要从单克隆抗体讲起了。抗体是能与相应抗原特异性结合，具有免疫活性的球蛋白。如果通过常规动物免疫采取血清来获得抗体的话，通常成分比较混杂，会含有针对无关抗原的抗体和血清中其他蛋白成分。而单克隆抗体是由单一B细胞与骨髓瘤细胞融合产生的“纯度高、仅针对某一特异性抗原表位、重复性好、可持续无限量供应”的一种抗体。
单克隆抗体有两个相同的抗原结合域（Fab）和一个结晶区（Fc）。Fab可以特异性识别、结合肿瘤抗原，调节下游信号通路。而Fc则会与免疫细胞或血液中补体相结合介导“抗体依赖细胞毒作用”等效应功能。
抗原需与细胞表面受体结合进入细胞发挥作用，而其与抗体的结合使之不能够与寄主细胞表面受体结合或因与抗体结合导致不能被细胞所接受，从而失去作用。
双特异性抗体的出现
双特异性抗体是一种可以同时结合两种不同抗原的特殊抗体。与单克隆抗体相比较，双特异性抗体有两条不同的抗原结合臂，能够分别与靶抗原和效应细胞（例如细胞毒性T细胞）结合，后者激活了效应细胞，介导免疫细胞靶向杀伤癌细胞。
目前双特异性抗体通常是靶向癌细胞表面抗原和T细胞表面CD3蛋白质复合物。
CD3是T细胞受体复合物（TCR）的一部分，它通过结合抗原分子来识别异常细胞。当抗体与CD3结合时，即使在未识别到相应抗原的情况下也能产生激活信号驱动T细胞活化。因此，这种双特异性抗体可以激活T细胞，使之与癌细胞紧密相连，杀死骨髓瘤细胞并产生和释放毒性细胞因子。
以博纳吐单抗(Blinatumomab)为例，它是通过连接CD3与恶性或良性B细胞表面的CD19激活内源性T细胞，使CD19+细胞重定向裂解。现有临床研究表明，经Blinatumomab治疗的晚期B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者缓解率和生存率可提高一倍。
三种特异性抗体靶标
此次，在双特异性抗体基础之上，科研人员基于此前“抗体与人免疫缺陷病毒（HIV）包膜上的三个不同表位结合”的成果提出假设，想通过相同的形式来结合淋巴细胞表面不同分子，在
T细胞特异性导向癌细胞的同时传递多个信号，因此三特异性抗体（CD38、CD3及CD28）应运而生。
与双抗相比，这种三特异性抗体增设了靶向T细胞表面CD28蛋白的靶点。CD28是一种共刺激受体，可以正向调节T细胞活化。当抗体与CD28结合后会驱动蛋白Bcl-xL的表达。如果在没有抗体共刺激CD28的情况下长时间激活TCR可能导致T细胞凋亡，而Bcl-xL的存在则能够阻止T细胞死亡。
CD28结合域增强了三特异性抗体的活性由于CD28经常在多发性骨髓瘤细胞中表达，这可能会增加抗体对骨髓瘤细胞的亲和力。所以为了证实CD28结合域的确能够增强三特异性抗体的活性，作者将抗体的三个结合域进行重新组合，形成不同版本的突变体，并在具有人类T细胞和人类骨髓瘤细胞的“人性化”模型小鼠中进行了测试。
测试结果表明：具有功能性靶向CD28结构域的抗体较缺乏该结构域的抗体能够更好的促进T细胞的活化，增强了T细胞在体外和人源化小鼠模型中杀死不同骨髓瘤细胞系的能力。这种促T细胞活化的作用同时也促进了T细胞增殖以及胞内Bcl-xL蛋白的表达，支持了作者“共刺激信号阻止T细胞凋亡”的假设。
含CD28靶向域的抗体不会引发压倒性CRS
对健康非癌细胞无负面影响
但此项研究也存在一定的局限性，因为如果高度刺激免疫系统可能引发细胞因子释放综合征（CRS）。CRS能与双特异性抗体治疗或CAR-T治疗伴随发生，通常表现为发烧，甚至发展为致命的多器官衰竭。
研究显示，通过静脉注射方式向猴子施用三特异性抗体确实会产生相关的细胞因子毒性，但是若改用皮下注射则会减缓抗体暴露速度，降低毒性。
虽然在目前所有的测试中包含CD28靶向域的抗体并不会引发压倒性的CRS，但猴子体内CD38的含量远低于多发性骨髓瘤患者，所以人体内较高的CD38含量以及抗体介导的T细胞活化可能增加人类发生CRS的风险。
而对于体内其他健康非癌细胞而言，在用CD38处理的猴子中仅观察到能够表达CD38的正常白细胞数量有短暂性减少，例如淋巴细胞和骨髓细胞，此外并无负面影响。
在此项研究中，研究人员暂未评估这种三特异性抗体形式是否会引发针对该抗体的免疫反应。
使用三特异性抗体靶向治疗癌症是一项重要的概念进展。三特异性抗体能提供一个灵活的平台，在肿瘤微环境中特异性传递共刺激信号和检查点阻断剂等精确免疫调节信号组合，这可能比使用多个单独的特异性抗体进行全身性给药更加安全有效。但如果想使目前的治疗更加精准有效，继续长远发展，则需要这个抗体能够治疗更多现在无法靶向治疗的癌症。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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