J CONTROL RELEASE：环肽促进药物的肠道吸收
2017-09-21 海北 MedSci原创
增强大分子药物肠道吸收的方法是开发下一代生物制药的重要挑战。迄今为止，已经有研究报道了各种阳离子细胞穿透肽能够促进某些生物活性蛋白质的摄取。但是，相比于线形肽，环肽可能是更好的候选物，因为其具有更加稳定的代谢性质。因此，来自熊本大学的研究人员假设合适的环肽会促进大分子穿过小肠上皮细胞并被吸收。
增强大分子药物肠道吸收的方法是开发下一代生物制药的重要挑战。迄今为止，已经有研究报道了各种阳离子细胞穿透肽能够促进某些生物活性蛋白质的摄取。但是，相比于线形肽，环肽可能是更好的候选物，因为其具有更加稳定的代谢性质。因此，来自熊本大学的研究人员假设合适的环肽会促进大分子穿过小肠上皮细胞并被吸收。
为了测试这个想法，研究人员使用了Caco-2细胞渗透性测定法作为人类小肠吸收的体外模型。M13噬菌体被用作大分子模型。
研究人员连续筛选了通过短GGGS接头连接的环状七肽的噬菌体文库，并得到了三个阳性环肽。其中，含有环状七肽DNPGNET的噬菌体（DNP噬菌体）展示出了最佳的穿透Caco-2细胞单层和小鼠小肠上皮细胞的能力。有趣的是，DNPGNET（DNP）不含任何碱性氨基酸。其等电点（pI）大约为2.72。在100μM的浓度下持续处理细胞24小时，该环肽没有降低Caco-2细胞的活力或紧密连接完整性。
Caco-2细胞对DNP噬菌体或荧光标记的DNP衍生物（C末端用5/6-FAM修饰的AC-DNPGNET-CGGGS;半胱氨酸用于通过二硫键形成产生环肽，GGGS是噬菌体接头）的吞噬能被低温，未标记的AC-DNPGNET-CGGGS和大孔蛋白抑制剂EIPA所抑制。因此，DNP似乎通过巨胞饮，而非细胞间扩散，来促进噬菌体的跨细胞通透性。
这些研究结果表明DNP是促进大分子药物肠吸收的潜在载体。
原始出处：
Shunsuke Yamaguchi et al. Identification of cyclic peptides for facilitation of transcellular transport of phages across intestinal epithelium in vitro and in vivo. Journal of Controlled Release, 2017; 262: 232 DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.07.037
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