AACR 2022：第四代EGFR抑制剂BLU-945治疗晚期耐药的NSCLC早期结果公布

SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的首次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。

BLU-945是BluePrint公司的新一代产品，目前正在开展多项临床试验。

临床前数据显示，BLU-945对EGFR L858R,L858R/T790M,Del 19/T790M,L858R/C797S,L858R/T790M/C797S,Del/T790M/C797S高度敏感，而联合奥希替尼或BLU-701可以增强对Del19和Del19/C797S突变的效力，见图1。

SYMPHONY（NCT04862780）研究临床设计方案见图2。

※患者基线特征

剂量爬坡阶段，截至2022年3月9日，5个队列共33例EGFR突变晚期NSCLC患者接受了BLU-945单药25mg-400mg每天一次的治疗。

患者的中位年龄61岁，70%女性，42%白人，55%亚洲人，67%无吸烟史，94%PS 0-1分，64%脑转移，97%使用过奥希替尼，79%已经历了三线以上治疗。

BLU-945第一个疗程的第1天，用FoundationOne液体活检平台检测了患者的外周血中游离DNA，其中4例无数据，8例EGFR突变未检出，1例仅T790M，6例仅L858或Del 19，1例L858或Del 19/C797S，1例L858或Del 19/T790M，11例（33%）C797S三联突变。

※临床结果
BLU-945的平均半衰期为24.1小时，其血药浓度与剂量成正比。

BLU-945第一个疗程的第15天和第1天的外周血中游离DNA含量比较结果见图4。

包括所有剂量水平时，81%的C797S含量在BLU-945第15天时出现下降，而400mg剂量水平时，所有患者的T790M和C797S水平都出现下降，其中3例患者降至未检出。

BLU-945的抗肿瘤效力和剂量成正比，在 200mg每天一次以上的剂量水平时，观察到肿瘤缩小，包括1例未确认的部分缓解，见图5。2例患者在100mg每天一次时，肿瘤增大，加量至200mg每天一次后，肿瘤出现缩小。

图5中的患者1，白人女性，69岁，无吸烟史，确诊时为IV期NSCLC，经历了含铂化疗，厄洛替尼和奥希替尼，最佳疗效均为疾病稳定，外周血检测结果为EGFR Del 19/T790M/C797S，多发脑，骨，肝，腹膜后和纵隔淋巴结转移。BLU-945 400mg每天一次，第15天时，三种EGFR突变含量均出现下降，其中C797S含量降至未检出，一个疗程后影像复查，肿瘤缩小30%，目前仍继续治疗中，耐受性良好。

患者2，亚洲女性，70岁，无吸烟史，确诊时为IVB期NSCLC，经历了奥希替尼，赛沃替尼和含铂化疗，多发肺和左股骨转移，外周血检测结果为EGFR L858R/T790M/C797S。BLU-945 200mg每天一次，第15天时，三种EGFR突变含量均出现下降，一个疗程后影像复查，肿瘤缩小21%，二个疗程后影像复查，肿瘤继续缩小至-28%，目前仍继续治疗中。

※安全性

BLU-945耐受性良好，在1期剂量爬坡试验中，没有发现4级和5级不良反应，也未发现间质性肺病和QTc间期延长事件，没有患者因不良反应而永久停药。

400mg每天一次时，发现1例剂量限制毒性，3级肝转氨酶升高，经暂停给药，症状缓解后继续服药中。

与抑制野生EGFR相关的不良反应轻微，皮疹3%，皮肤干燥3%，腹泻9%，均为1级。没有观察到甲沟炎事件。

BLU-945的最大耐受剂量仍未确定，目前正在探索600mg每天一次的剂量。