盘点：近期肠道微生物重大进展
2016-09-03 MedSci MedSci原创
近期，有关肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。看点在哪里呢？梅斯医学小编为大家一一道来。【1】Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的6月9日，顶级期刊《自然》杂志刊登了耶鲁大学医学院Gerald I Shulman教授团队的研究论文，他们的发现几近完美地解释了「肠道菌群究竟是如何引起肥胖的？」这一困扰学界
近期，有关肠道微生物组方面的重磅研究文章，这些文章从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。看点在哪里呢？梅斯医学小编为大家一一道来。
【1】Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的
6月9日，顶级期刊《自然》杂志刊登了耶鲁大学医学院Gerald I Shulman教授团队的研究论文，他们的发现几近完美地解释了「肠道菌群究竟是如何引起肥胖的？」这一困扰学界多年的问题。
Shulman教授并不是偶然发现了这个秘密，早在2006年，由微生物领域大牛Jeffrey I. Gordon教授领衔的研究已经表明(4)，肠道微生物是肥胖的一个重要致病因素，尤其是微生物产生的某些短链脂肪酸可能是罪魁祸首。后来，越来越多的研究表明，短链脂肪酸与多食、肥胖和代谢综合症之间存在关联。但是研究人员一直不清楚短链脂肪酸究竟是如何导致肥胖的。
Shulman教授在前人的基础上，对那些短链脂肪酸展开了研究，最终发现醋酸盐（acetate）是导致肥胖的关键所在。
经过在小鼠体内复杂地探索与反复地验证，Shulman教授以小鼠为模型，帮我们还原了肠道微生物失衡引起啮齿动物肥胖的全过程。（文章详见--Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的）
【2】Nature：肠道微生物菌群不平衡增加糖尿病风险
目前，科学家们认为导致胰岛素耐受性（insulin resistance）的主要因子是体重超重和缺乏身体活动。一项新的由欧盟资助的一个欧洲-中国团队开展的被称作MetaHit的突破性研究发现特定的肠道细菌不平衡能够导致胰岛素耐受性，从而导致2型糖尿病等健康问题的风险增加。相关研究结果于2016年7月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity”。
论文共同作者、丹麦技术大学研究员Henrik Bjorn Nielsen说，“这项研究代表医疗和技术上极其重大的进步。它时首次研究在单个分析中将血液代谢组学、微生物组和临床数据整合在一起。重要的是，这项分析评估了不同细菌物种在疾病关联性上的重要性，因此当一种特定的细菌转移到小鼠体内时，它能够让我们鉴定出这种导致胰岛素耐受性的细菌。” （文章详见--Nature：肠道微生物菌群不平衡增加糖尿病风险）
【3】MNFR：肠道微生物如何引发心脏病？
在过去5年里，有些科学家提醒不要吃鸡蛋和肉，因为这些食物会产生一种常见的名为氧化三甲胺(TMAO)的膳食化合物，这种化合物在心脏疾病中扮演着重要角色。近日，一项刊登于国际杂志Molecular Nutrition and Food Research上的研究报告中，研究者就提出了新的疑问，即是否机体中循环的TMAO可以引发心脏疾病，以及是否TMAO可以作为疾病发生的一种生物标志物。
鱼类中TMAO的水平较高，而在人类中，被称之为厚壁菌门的肠道细菌可以将鸡蛋中的营养胆碱及肉类中的肉碱转化成为TMAO；这项研究中，研究者发现，摄入鸡蛋和牛肉后机体TMAO水平升高的健康男性同时机体中也含有较高水平的厚壁菌门细菌。研究者Marie Caudill教授说道，本文研究中我们发现，个体的肠道微生物组会影响机体中循环的TMAO的水平，然而TMAO在疾病进展过程中扮演着重要角色，为此，我们就想知道是否肠道微生物组也在疾病进展过程是否发挥着重要作用，而不光是对TMAO产生影响。（文章详见--MNFR：肠道微生物如何引发心脏病？）
【4】Nat Microbiol：首次构建出小鼠肠道微生物组数据库
小鼠模型通常被广泛用于药理学和医学研究，我们都知道小鼠肠道中的微生物群落通常会对研究结果产生明显的影响，然而目前研究者们并没有获取到关于小鼠肠道中栖息细菌群落的详细信息。近日刊登在国际杂志Nature Microbiology上的一篇研究报告中，德国慕尼黑理工大学的研究者通过研究首次收集到了小鼠肠道中的多种细菌群落，同时研究者还对其进行了分裂、特性分析，最后得到了100种细菌，其中还包括15种迄今为止未知的细菌群落。
为了深入理解肠道中细菌的定居过程，研究者首先对细菌进行了鉴定及特性分析，由于小鼠模型对于临床前研究必不可少，因此研究者所建立的肠道细菌资源库或为深入理解宿主-细菌间的相互作用提供了一定帮助。这项研究中，研究人员首次对具有重要功能的细菌进行了特性分析，比如研究者就发现，名为Flintibacter butyricum的细菌可以利用糖类和蛋白来制造丁酸，而丁酸是肠道发酵的主要产物，大量研究表明，丁酸具有抗炎性特性，而且还可以帮助抵御代谢性疾病的发生。（文章详见--Nat Microbiol：首次构建出小鼠肠道微生物组数据库）
【5】Nat Med：CARD9通过调节肠道微生物代谢产物影响肠炎恢复能力
肠道微生物对于宿主的营养以及健康都具有重要的作用。这脆弱的生态平衡的打破会引起多种疾病，其中包括炎症性肠炎（IBD），CARD9是引发IBD的多种重要基因之一，它负责介导由模式识别受体激活后产生的胞内信号，包括NOD2，C type Lectin MAPK以及TLR信号通路等等。
CARD9能够通过IL-22调节肠炎的疾病调控，此前研究显示，CARD9缺失突变性小鼠更容易因肠道真菌感染引发肠炎。另一方面，研究发现IL-22能够通过上调胞内AHR，从而起到免疫调节功能。为了研究其中的具体现象以及背后的机制，来自法国巴黎索邦大学的Harry Sokol1进行了深入的研究，相关结果发表在最近一期的《nature medicine》杂志上。（文章详见--Nat Med：CARD9通过调节肠道微生物代谢产物影响肠炎恢复能力）
【6】Diabetes：肠道微生物与怀孕早期代谢微生物相关
根据一项发表在《糖尿病》杂志上的研究称，在超重和肥胖的女性中，肠道微生物组成与妊娠16周的代谢激素环境相关。
澳大利亚布里斯班昆士兰大学Luisa F. Gomez-Arango和她的同事通过16 s rRNA测序评估了29名超重孕妇和41名肥胖孕妇的粪便微生物群资料。并通过复合酶联免疫吸附分析来测量空腹代谢激素(胰岛素、c -肽、胰高血糖素、肠促胰岛素和脂肪因子)浓度。研究人员发现，超重和肥胖的女性有不同的代谢激素水平和微生物组组成成分，代谢激素水平以及微生物群在超重和肥胖的妇女之间是不同的。此外，一些代谢激素水平的变化与特定微生物的元素丰度之间具有相关性。脂肪因子水平与瘤胃菌科和毛螺菌科有强烈的相关性，在能量代谢占主导地位。胰岛素与柯林斯菌属呈正相关性。肠抑胃肽与粪球菌属呈正相关，但与瘤胃菌科负相关。
这项研究显示了超重和肥胖的孕妇在妊娠16周时的新型肠道微生物组成成分和代谢激素之间的环境关系。这些结果表明，对孕妇肠道微生物成分的作用可能对其新陈代谢有潜在影响。（文章详见--Diabetes：肠道微生物与怀孕早期代谢微生物相关）
【7】Science：肠道微生物调节肠炎新机制
来自加州理工大学生物工程学系的Sarkis K. Mazmanian针对"脆弱类拟杆菌"的这一机制在肠炎发病过程中的作用进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Science》杂志上。
结果显示，突变体小鼠能够引发明显的肠道炎症反应，另外，缺失突变体小鼠肠道内的Treg细胞分泌的IL-10的程度明显低于野生组，这一结果证明了DC的细胞自噬作用能够调节肠道的炎症反应。
NOD2是细胞内部识别外源非生物特异性分子（肽聚糖）的感受元件，而且之前的试验证明NOD2参与了ATG16L1相关的细胞自噬活动。试验证明，NOD2缺失突变体小鼠的BMDC在与OMV以及T细胞共同孵育之后不能诱导Treg分泌IL-10。这一试验表明NOD2参与了DC非经典型细胞自噬作用导致的Treg的激活。
最后，作者对携带ATG16L1突变的人群进行了研究。同样地，具有ATG16L1突变的人群体内分化出的DC难以诱导Treg激活。（文章详见--Science：肠道微生物调节肠炎新机制）
【8】Cell子刊：科学家阐明双胞胎间肠道微生物组的差异所在
近日，一篇发表在国际杂志Cell Host & Microbe上的研究论文中，来自康奈尔大学的研究人员通过对英国1000多对双胞胎进行全基因组关联性研究发现，机体一部分微生物组是可以通过遗传和塑形的，而这并不是通过微生物从父母向儿童进行扩散，而是通过我们自身的基因来实现的，相关研究结果揭示了一种新型的遗传性细菌群落，其或许和个体的饮食喜好、代谢和机体免疫力直接相关。
研究人员对双胞胎进行了基因组分析，其中有130万个小型的遗传变异（单核苷酸多态性）对每位参与者都是众所周知的，随后研究者利用全基因组关联性方法来寻找双胞胎间遗传变异和其机体中特定细菌类型之间的关联。研究者Ley指出，本文研究对象的总数对于进行全基因组关联性研究分析而言仍然很小，但其却可以帮助我们证实此前在一些小型研究中的结果，本文研究证实了此前的研究结论，即一些类型的细菌是可以进行遗传的，但和双胞胎间差异相关的特殊基因却并没有发现；本文研究为揭示双胞胎间特殊的遗传基因和肠道微生物组的差异以及二者的关联提供了新的研究线索和思路。(文章详见--Cell子刊：科学家阐明双胞胎间肠道微生物组的差异所在）
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