Cell：高福院士等团队成功设计新一代新冠肺炎重组蛋白疫苗——Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗

2022年4月26日，顶尖学术期刊《细胞》报道了中国科学院微生物研究所高福院士团队及合作团队在新冠肺炎疫苗研究领域的重大突破，研究者们开发了快速适应新冠肺炎流行变异株的嵌合受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白疫苗的设计方法，其为两个异源的RBD串联形成，与同源的RBD二聚体相比，嵌合RBD二聚体在动物体内可刺激产生更加广谱的抗体反应及提供更好的保护效果。

此前高福院士团队发现，RBD-二聚体与传统单聚体相比，能显著提高中和抗体（Nab）的滴度，并保护小鼠免受MERS-CoV感染。X光晶体结构解析揭示出MERS冠状病毒RBD二聚体完全暴露双受体结合的基序，这也是中和抗体的主要靶标（Dai et al, 2020, Cell）。

以此策略设计的prototype-Beta嵌合RBD二聚体蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒实验中显示出对多种变异株的保护效果，设计的Delta-Omicron嵌合RBD二聚体疫苗高效保护小鼠预防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。

新冠病毒表面的刺突（S）蛋白负责病毒的受体识别和膜融合，S蛋白上的RBD是一个重要的疫苗靶点，它激发中和抗体的产生，具有免疫聚焦的优势。

此前高福院士开发的新冠重组蛋白疫苗，授权给智飞龙马公司，目前该疫苗于2021年3月获得中国和乌兹别克斯坦批准紧急使用，是全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗，之后在印度尼西亚和哥伦比亚也获批进行紧急使用，此外，ZF2001于今年在国内获批附条件上市及作为新冠灭活疫苗的序贯加强针。重组亚单位蛋白疫苗具有产量高、安全性高、易于存储和运输等优势，是预防新冠肺炎的重要选择之一。不过，ZF2001需要接种三针，才能达到完全免疫的作用。

此次，研究者们基于已经上市的原型毒株同源RBD二聚体蛋白疫苗（ZF2001）的设计基础，开发了快速适应新冠流行变异株的异源RBD二聚体蛋白疫苗设计方法，以此首先设计了prototype-Beta嵌合蛋白疫苗，在小鼠体内验证了其诱导比prototype和Beta的同源RBD二聚体更加广谱的抗体反应和保护效果，且prototype-Beta嵌合蛋白疫苗免疫恒河猴可提供对多种新冠毒株的保护作用。之后，研究者们设计了Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗，与prototype同源RBD二聚体疫苗相比，其免疫小鼠刺激产生更加广谱的抗体反应，对Delta和Omicron变异株的攻毒均表现出更好的保护效果，这些研究数据支持开发适应变异株的多价疫苗以预防流行变异株，该研究在当前Omicron变异株流行的背景下给疫情防控提供极大的支持。

梅斯医学观察到近期针对新冠疫苗，国内在技术创新方面，也有很多突破性发展。除针对Omicron的灭活疫苗，相对技术简单外；国内的mRNA疫苗，虽然在分子递送方面与国际上同类疫苗有一定的差距，但是也是从0突破。同时，我们在重组蛋白疫苗，以及环状RNA疫苗等方面，取得不俗的进展。

丽珠单抗生物技术有限公司（简称“丽珠单抗”）研制的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”（V-01），也采用类似的设计。V-01分子由干扰素、Pan表位、RBD二聚体、Fc融合蛋白四部分组成。由于抗原结构中融合了作为生物佐剂的人源干扰素，显著增强病毒中和抗体水平，并产生有效的细胞应答。阶段分析的试验结果显示，V-01序贯加强后的绝对保护力达到61.35%，具有显著强优效性，满足WHO的标准；且V-01序贯加强对于Omicron变异型可产生良好的保护力。此外，序贯加强III期临床试验中，通过对高风险人群进行分组研究，结果显示V-01对有基础疾病的高风险人群保护力为71.38%（见：丽珠V-01新冠疫苗针对老年及基础病人群保护力高达71.83%，已经生产成品约5000万剂）。

另外，前不久北京大学魏文胜团队报告了一种环状 RNA (circRNA) 疫苗，该疫苗通过表达刺突蛋白的三聚体 RBD 来引发有效的中和抗体和 T 细胞反应，从而为小鼠和恒河猴提供针对 SARS-CoV-2 的强大保护（见：登上Cell：魏文胜团队开发环状RNA疫苗，对德尔塔和奥密克戎有效）。

另外，最近中山医学院张辉教授团队针对Delta的单价纳米颗粒疫苗和三价疫苗，也取得不错的进展，对Omicron具有较强的交叉保护作用。

这些在新冠疫苗中的进展，对今后不仅是新冠，包括其它更多的病原体的疫苗开发，都起取关键性的技术引领作用。

论文地址：

Kun Xu ,et al.Protective prototype-Beta and Delta-Omicron chimeric RBD-dimer vaccines against SARS-CoV-2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00527-X

参考文献：

1. Dai, L., Zheng, T., Xu, K., Han, Y., Xu, L., Huang, E., An, Y., Cheng, Y., Li, S., Liu, M., et al. (2020). A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS, and SARS. Cell 182, 722-733 e711.

2. Yang, S., Li, Y., Dai, L., Wang, J., He, P., Li, C., Fang, X., Wang, C., Zhao, X., Huang, E., et al. (2021). Safety and immunogenicity of a recombinant tandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) against COVID-19 in adults: two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials. Lancet Infect Dis 21, 1107-1119.