【Cancer Treat Rev】预防和管理肿瘤溶解综合征的专家共识指南

肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征 (TLS)包括自发性和抗癌治疗后发生的TLS，可导致细胞内钾、磷和核酸释放到血液中，从而导致可能致命的继发性临床并发症。既往TLS指南关于TLS的风险、预防、监测和管理差异较大，且未考虑当代治疗模式下的新型强效肿瘤药物或TLS风险的增加。

Delphi方法是一个多阶段、系统的过程，用于从专家组获得关于主题的共识。TLS专家参与了改良的Delphi小组，以定义临床相关和广泛适用的共识策略并优化TLS管理，共包括三轮改良的Delphi流程：

第1轮，9名专家组成员完成使用已发表文献开发的基于网络的调查问卷；

第2轮，要求小组成员重新考虑他们对未达成共识的问题的回答（定义为投票小组成员之间的一致性≥66%）；

第3轮是一次非盲、主持的虚拟会议，讨论未达成共识的剩余问题。

Delphi流程后给出了TLS风险和并发症的预防、监测和管理的详细建议，其中水化是TLS预防和管理的关键要素。TLS急性效应管理和长期肾脏效应预防指南还包括高钾血症、低钙血症、高磷血症和高尿酸血症的管理。该改良Delphi小组的指南应有助于临床医生预防和管理TLS。具体共识指南近日发表于《Cancer Treatment Reviews》，现翻译全文请参考。

TLS风险和症状的管理

TLS的风险因素

TLS的风险分类是基于临床TLS的预期发生率，由文献中的报告确定，并表征为低（几率<1%）、中(~1-5%)或高危(>5%)。但小组成员对TLS“中危”的定义各不相同，取决于使用的TLS风险分层系统。部分专家主张将风险分层分为“有风险”和“无风险”，这是一个二元系统，排除了细微分层但大大简化了管理，可提供“触发工具”并增加实施干预措施以预防和管理TLS的可行性。

许多个体因素均可导致TLS的总体风险，包括高龄、肿瘤晚期、大包块疾病、骨髓受累、纵隔肿块、白细胞(WBC)计数高、乳酸脱氢酶水平高、脱水、合并用药（肿瘤治疗除外）、肾损害、肝或脾肿大伴肿瘤累及、肿瘤浸润肾脏。主要风险因素（每个因素都对临床TLS的风险有实质性和独立贡献）包括大包块疾病、细胞溶解的可能性（肿瘤类型、增殖速率、化疗敏感性和初始治疗强度的组合）和表现（诊断时实验室TLS、预先存在的AKI）。对TLS风险分类重要的其他合并症包括基线电解质异常（高钾血症、高磷血症或高尿酸血症）、既存心脏或肺部疾病，以及能够接受过度水化（定义为>3000mL/m²/天）。

肾损害包括既存尿毒症或高尿酸血症、尿流减少、酸性尿、脱水、少尿、无尿、肾功能不全和AKI。对于接受肾脏替代治疗或透析的患者以及肾小球滤过率(GFR)<30mL/min/1.73m²的患者，肾功能对TLS风险的贡献度较高；GFR>30-90mL/min/1.73m²的患者对TLS风险的贡献度中等，GFR>90mL/min/1.73m²的患者对TLS风险的贡献度较低。然而专家组指出，GFR对儿科患者的阈值较低，即GFR较低的儿童风险可能高于相同GFR的成人。

应通过包括所有疾病部位（骨髓、淋巴结、肝脏、脾脏和/或其他）的总肿瘤量确定大包块疾病。专家组一致认为，肿瘤质量≤400、>400-700和>700g分别视为TLS低、中和高危。确定大包块疾病存在一定障碍，包括放射科医师在成像中不常规计算/报告肿瘤体积，以及很多情况下难以确定肿瘤体积。

不同恶性肿瘤的TLS风险见表1。专家组未就维奈克拉治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和所有淋巴结<5cm且淋巴细胞绝对计数<25K/μL的TLS风险达成共识，50%选择低危，50%选择中危。值得注意的是，维奈克拉说明书指出，该患者情况的风险较低，但建议对肿瘤负荷为低或中危的患者进行相似的预防和血生化监测频率。

表1.各种恶性肿瘤的TLS风险

抗肿瘤药物相关的TLS风险问题见表2。维奈克拉诱导CLL细胞凋亡的有效性导致TLS风险增加。专家组倾向于使用化疗药物的剂量递增策略（对于有支持性数据的药物）来降低TLS的风险，并指出该策略大大减弱了维奈克拉的TLS风险。值得注意的是，在一项大型真实世界报道中，接受维奈克拉治疗的118例低危CLL患者的临床或实验室TLS发生率为4.2%，94例中危患者为10.7%，83例高危患者为12.0%（TLS风险定义见维奈克拉说明书）。维奈克拉在儿童和成人急性髓系白血病患者中也成功使用剂量递增。

表2. 化疗药物TLS风险的影响程度

许多指南未提及肿瘤减灭术可降低TLS风险，但有报道认为该方法可降低风险。CLL患者在维奈克拉治疗前接受初始伊布替尼单药治疗可导致80%和90%的高危患者降低TLS风险。在维奈克拉治疗前接受利妥昔单抗、奥妥珠单抗或奥妥珠单抗+伊布替尼预治疗21天的CLL初治患者的TLS风险也可降低。对于急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童，几十年来一直使用1周泼尼松预治疗来评估风险组的治疗反应、降低TLS风险，并在开始多药诱导化疗前管理合并症。

TLS的监测和预防

专家组一致认为，无论TLS风险如何，均应在首次治疗前开始监测TLS。专家组指出，应记录所有患者的基线实验室检查值。对于TLS监测，该小组认为尿量、钾、磷酸盐、尿酸、钙、肌酐、血尿素氮和乳酸脱氢酶是监测TLS的重要参数（表3）；监测钠、二氧化碳、氯化物和心电图(ECG)部分重要，而尿液pH值不重要。除问卷外，监测重碳酸盐部分重要。ECG或连续心脏监测的重要性取决于肿瘤体积、TLS风险程度、使用的特定抗癌药物以及（最重要的）高钾血症或低钙血症。专家组未就一天中的某些时间进行测量达成共识，但部分小组成员考虑了昼夜变化。

表3.基于共识的预防TLS建议

专家组根据肿瘤类型、肿瘤分期、特定肿瘤治疗和肾功能确定监测TLS的频率。临床TLS和可能需要透析的患者专家组将咨询肾病学家。在确定患者应住院还是门诊治疗时，重要因素包括：TLS的风险程度、患者是否确诊TLS、肿瘤类型、肿瘤分期、特定肿瘤治疗、急性肿瘤急症（acute oncologic emergency）、尿酸水平、磷水平、钾水平、少尿和肾功能。纵隔肿块的存在、机构方案、经济原因和患者家与医疗中心的距离在这一决定中为重要或部分重要。

住院患者监测TLS。专家组同意TLS风险较低的患者每天监测一次。中危患者的监测时机未达成共识，62.5%选择每12h1次（或每日2次）。专家组指出，中危是一个困难的类别，因为部分患者在门诊接受治疗；该人群非常异质性，因为部分患者需要更频繁的监测，而其他患者不需要。值得注意的是，指南建议每8-12h对中危患者进行一次实验室监测。专家组指出，收治所有中危成人患者进行TLS监测既不可行，也不属于常规临床实践。

TLS高危患者住院每6h监测一次，而实验室或临床TLS患者每4h监测一次。一些主要关注成人患者的专家组指出，在他们的机构监测间隔<8h并不可行，因为没有足够的时间来接收实验室结果、调整干预措施，以及准确评估干预的效果。与之相反，儿科肿瘤学家常规每4-6h监测一次患者。专家组指出，高磷血症或高钾血症患者均需更频繁的电解质监测。

门诊监测TLS。专家组同意按照指南，化疗当天每天监测TLS低危患者一次。关于中危患者的监测频率尚未达成共识。几位专家组成员指出，门诊患者每天很难获得一次或两次以上的实验室结果。

在化疗后的门诊环境中，TLS风险较低的患者每天监测一次。对于中危患者的监测频率同样未达成共识，57%的专家推荐每12h一次或每日两次。如前所述，TLS高危患者或实验室/临床TLS患者住院接受治疗。

专家组一致认为，如果患者存在TLS风险，应监测TLS；不再存在风险通常与减瘤和连续实验室结果（证明无TLS证据）相一致。TLS门诊监测的障碍包括人员、资源、收到实验室结果的时间和患者的可及性。

水化

积极水化是TLS预防和管理的基石，因为可稀释肿瘤溶解产生的潜在有害水平的溶解物。专家组认为，低危应患者在任何可能使其处于TLS风险的治疗之前每天饮用2-3L/m²体积的口服液，直至抗癌治疗完成后次日结束（表3）。小部分专家组成员指出，他们可能建议在治疗后1-2天口服补水。中危和高危患者接受每日2-3L/m²的连续静脉(IV)输注，从治疗前（通常在入院时）开始，治疗完成后次日结束。对于临床或实验室TLS患者，建议先推注生理盐水，然后连续IV输注（表4）。

表4. 基于共识的实验室或临床TLS管理建议

根据指南，住院患者每6-8h监测一次水化状态，推荐的目标尿量为80-100mL/m²/h，并监测容量超负荷症状（外周水肿、体重、呼吸状态）。利尿剂可用于有TLS风险的尿量较低（仅用于过度水化后）和液体超负荷的患者，呋塞米是首选利尿剂。

TLS急性效应的管理

高钾血症/钾管理

高钾血症定义为血清钾水平高于正常值上限(ULN)，通常为>5.0-5.5mmol/L，并可导致心脏异常，如可导致猝死的节律障碍。TLS方面，Cairo-Bishop指南将高钾血症定义为钾水平≥6mmol/L或相对基线升高25%。但Howard指南认为，除非基线值高于正常范围，否则较基线增加25%可能不具有临床意义。专家组指出，血清钾水平具有年龄依赖性，与基线相比增加25%值得关注。预防方面（表3），专家组建议任何TLS风险水平的患者均应避免高钾食物。

由于即使伴有无症状的高钾血症也有猝死的风险，因此在血清钾水平≥5.5mmol/L时应考虑药物干预。钾水平≥6mmol/L的患者以及AKI和TLS患者应给予高钾血症的连续心脏监测（表4）。应按照既往指南，通过葡萄糖酸钙输注和/或胰岛素以及葡萄糖和监测ECG来管理高钾血症引起的心律失常和急性心脏毒性。心律失常非常值得关注，因为一项大型美国数据库综述在24%因TLS住院的患者中识别出了心律失常，且发生心律失常的TLS患者的住院死亡率显著高于未发生心律失常的TLS患者（32% vs 21%；p<0.001）

对于确诊实验室TLS和高钾血症的患者，除水化和（根据需要）利尿外，最初可使用口服降钾药物（环硅酸锆钠、聚苯乙烯磺酸钠或patiromer；具体药物通常取决于机构处方）进行治疗。水化是治疗的关键组成部分，高钾血症患者应考虑更积极（aggressive）的液体速率。对口服降钾药物无应答的患者和症状性高钾血症患者也可接受速效胰岛素和葡萄糖输注治疗，如既往指南所示。也可使用碳酸氢钠，但碳酸氢钠通常仅对伴随代谢性酸中毒的患者有益，而非用于TLS伴随其他方面的管理。开始肾脏替代治疗或透析治疗高钾血症的决定应咨询肾病学家或ICU医生。

对于同时患有高钾血症的患者，低钙血症的管理应尤其积极。低钙血症仅在出现感觉异常、手足搐搦或其他症状时使用葡萄糖酸钙治疗，因为增加钙水平会增加肾脏和心脏传导系统中磷酸钙晶体沉淀的风险。但在高钾血症患者中，心律失常和心源性猝死的风险超过磷酸钙晶体沉淀增加所带来的风险，讨论如下。

低钙血症/钙管理

Cairo-Bishop指南将低钙血症定义为钙水平≤1.75mmol/L (≤7mg/dL)或较基线降低25%。而Howard指南不认为较基线降低25%具有临床相关性，除非基线已低于正常范围，但证实症状性低钙血症可构成临床TLS。极低钙血症可导致心律失常、手足抽搐、肌肉痉挛和低血压。专家组建议测量离子钙和总钙。关于测量血清钙的频率尚未达成共识，但指出抽血频率由钙以外的电解质决定，应在每个时间点评价所有相关电解质。

专家组不建议对所有TLS风险水平的低钙血症进行预防性治疗（表3）；不应在低钙血症的情况下给予钙，因为存在磷酸钙沉淀的可能性，可导致AKI或心律失常（如果在心脏传导系统中沉淀）。

专家组不建议治疗无症状的低钙血症（表4），这与指南一致。当钙≤7mg/dL或离子钙≤0.8mmol/L (≤3.2mg/dL)时，使用葡萄糖酸钙输注治疗症状性低钙血症，每小时重复一次，直至症状消退或钙水平恢复正常。关于伴随高磷血症和症状性低钙血症患者的管理，专家组建议使用足以缓解症状的最低剂量钙。

管理TLS以解决其他电解质异常并预防长期肾脏影响

高磷血症/磷酸盐的管理

高磷血症的Cairo-Bishop定义为磷水平≥2.1mmol/L (≥6.5mg/dL)（儿童）和≥1.45mmol/L(≥4.5mg/dL)（成人），或较基线增加25%；而Howard指南仅考虑当基线值高于正常值时，较基线增加25%具有临床价值。

高磷血症值得关注，因为其可导致磷酸钙结晶沉淀，从而引起急性肾损伤（AKI）、心律失常和低钙血症恶化。血清磷酸盐水平升高与成人和儿童TLS患者发生AKI相关。

专家组建议按照指南，采用低磷饮食预防高磷血症（表3），及对TLS中高危患者进行水化。

高磷血症的治疗建议包括限制饮食中的磷酸盐、增加水化、消除IV溶液中的磷酸盐和使用磷酸盐结合剂（表4），建议与指南一致。专家组建议使用磷酸盐结合剂碳酸钙、司维拉姆或碳酸镧。需要注意的是，镧可干扰腹部X线检查，并表现为不透射线，而碳酸钙可增加钙水平以及磷酸钙沉淀和晶体形成的风险。专家组不使用透析或血液滤过治疗重度高磷血症，除非伴有其他需要透析的临床或实验室问题，如危及生命的高钾血症或症状性液体超负荷。

高尿酸血症的管理

Cairo-Bishop将高尿酸血症定义为尿酸≥476μmol/L (≥8mg/dL)或较基线增加25%。Howard指南中不包括成人较基线增加25%，并将儿童高尿酸血症定义为高于相应年龄的ULN。

高尿酸血症值得关注，因为尿酸蓄积可能导致结晶和/或与磷酸钙共沉淀，随后损害肾小管。别嘌呤醇可阻断次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸而不影响现有尿酸的排泄。由于黄嘌呤转化为尿酸，别嘌呤醇阻断其转化可导致黄嘌呤蓄积；黄嘌呤的溶解度远低于尿酸，因此黄嘌呤结晶的形成速率高于尿酸结晶，因此黄嘌呤肾病可导致尿酸正常患者发生AKI（黄嘌呤仅在研究实验室测量），并且由于不存在可消除黄嘌呤的药物，因此无法进行管理。别嘌呤醇有导致黄嘌呤肾病的历史病例报告，但黄嘌呤在TLS中的作用尚未在当代治疗中记录。大多数专家组成员不关心该问题。根据专家组的经验，非布司他缺乏确切证据表明其在等效剂量下比别嘌醇更快降低血清尿酸水平且更昂贵，故不如别嘌醇常用。在痛风和心血管疾病患者中，非布司他治疗较长时间后观察到的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇；但非布司他可用于对别嘌醇过敏的患者。别嘌呤醇和非布司他均不能降低治疗前形成的尿酸，因此作用会延迟24-72h。另一种治疗选择是拉布立海，其禁用于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者或既往拉布立酶治疗后有过敏反应、重度超敏反应、溶血或高铁血红蛋白血症病史的患者。

专家组建议所有TLS风险水平的患者和肾功能受损的患者测量基线尿酸（表3）。儿童与成人患者通常使用不同的策略。任何TLS风险水平的患者的预防措施包括实验室监测、口服水化、IV补液（低危水平的患者除外）和别嘌呤醇。这与其他指南推荐拉布立海用于TLS高危患者预防不同。实验室或临床TLS患者应通过实验室监测、口服水化、IV补液、别嘌呤醇（成人）和拉布立酶（通常用于高尿酸血症、肿瘤负荷大和化疗敏感肿瘤的儿童患者，尤其是Burkitt白血病/淋巴瘤、T细胞ALL和单核细胞白血病）进行管理（表4）。部分专家组成员指出，由于成本问题，成人使用拉布立海存在限制。由于拉布立海起效迅速，一名专家组成员指出，尽管使用了液体和别嘌呤醇进行预防，但如果尿酸升高或未能及时降低，可根据需要给药；但另一位专家组成员认为，拉布立海快速降低尿酸可防止结晶和/或与磷酸钙共沉淀，增强磷酸盐排泄。

专家组成员建议尽量在治疗前2-3天开始别嘌呤醇治疗，但不要在等待尿酸水平降低时进一步延迟化疗的启动时间，可以别嘌呤醇治疗持续至TLS风险降低。如果疾病快速进展的患者需要紧急抗肿瘤治疗，专家组不会因为别嘌呤醇延迟治疗2-3天，并在有指征时使用拉布立海代替。一个争论领域是别嘌呤醇开始给药的时间。大多数成人患者在治疗前接受别嘌呤醇，如果需要拉布立酶，可同时给药。虽然这种策略很常见，但尚未在临床试验中进行研究。别嘌醇给药未达成共识，55.6%的专家同意成人患者600-800mg/天的形式答案；Jones等推荐成人剂量为200–400mg/m²/日，分1-3次服用，最大剂量为800mg/日。一些专家组成员给予负荷剂量600-900mg，然后给予较低的维持剂量；也有专家组成员将高危患者的600mg剂量分为300mg，每日2次。也有体重导向给药，即10mg/kg/天，每8h一次（最大800mg/天），体表面积导向给药为50-100mg/m²/剂（最大300mg/m²/天）。由于别嘌呤醇经肾脏排泄，建议肾功能不全患者减量50%。但这种降低通常适用于痛风的治疗，并且通常不适用于TLS患者。儿科患者的给药见表3。无论是否给予别嘌呤醇，大多数患者均可从积极的水化和定期尿酸监测中获益。

就诊时的风险方面，临床医生应根据实验室检查值、尿量和临床状况定期重新评估患者的TLS风险。在TLS低危或中危但随后发生高尿酸血症或实验室TLS的患者中，应与高危患者一样进行管理，因为此类患者的水化过度和别嘌呤醇不足。对于确诊临床或实验室TLS、TLS高危、血清肌酐升高≥0.3mg/dL（或相对于基线升高>50%）、大包块和高WBC计数（针对急性白血病患者）的患者，血清尿酸>7.5mg/dL（或年龄和性别高于ULN）时应开始拉布立海治疗。

尽管拉布立海规定剂量为0.2mg/kg/剂，每日一次，持续5天，但有报告使用了较低剂量和较短的治疗持续时间。事实上，拉布立海单次给药通常以0.15mg/kg或固定剂量3-7.5mg使用，根据随后的尿酸水平重复给药。对19项研究的荟萃分析发现，单次给药方案通常有效，缓解率范围为68%（4.5mg固定剂量）至85-99%（7.5mg固定剂量或基于体重的0.15mg/kg）；但应注意，分析的研究中有6项纳入了<20例受试者。专家组建议成人使用拉布立海最大剂量为3mg。当使用单次给药时，需要密切监测尿酸，以确定是否需要后续给药，因为3mg不足以用于所有患者。1名专家组成员指出，在其机构接受治疗的体重≥100kg的患者首次给药接受4.5mg；另1名专家则使用6mg。尿酸>15mg/dL的患者也可能需要更高的初始剂量，一位专家组成员报告其机构指南使用6mg剂量，如果使用初始剂量后尿酸水平仍继续升高，则建议使用额外剂量。儿童给药通常基于体重（0.2mg/kg），但专家组成员的机构并不统一。需要进行正式的非劣效性研究，以明确解决拉布立海给药要求，并将其与FDA批准的剂量进行比较。拉布立海应在30min内输注，剂量应四舍五入至最接近的小瓶规格。

基于专家组的经验，并与几项研究的结果一致，拉布立海具有多种获益。一项拉布立海与别嘌呤醇的回顾性分析发现，拉布立海可显著降低尿酸水平，并显著缩短住院时间和重症监护室住院时间，降低每例患者的总费用，但目前尚不清楚入院和住院时间长短是否直接由TLS引起。拉布立海治疗后尿酸水平降低、GFR改善和肾功能改善（通过肌酐清除率升高测定）。在一项儿科B细胞淋巴瘤的研究中，相对于无法获得尿酸氧化酶的北美患者，所有接受非重组尿酸氧化酶治疗的法国患者的TLS率（9% vs.26%）和透析率 (3% vs15%)均显著降低。也许因为这些有希望的报道，还没有随机对照试验来明确证明拉布立海的肾脏保护作用。

碱化尿液

根据指南，专家组成员建议不要碱化尿液（表3，4），因为尿液碱化可能促进磷酸钙沉淀。

总结

该改良Delphi小组就TLS风险评估、监测、预防和管理的许多方面达成了共识。一些专家组成员根据其临床经验以及成人和儿童肿瘤患者之间TLS监测、预防和治疗的差异，表达了与已发表指南的关键差异。随着黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶的可用，尿酸水平可以得到很好的控制；然而，临床医生必须意识到TLS中存在其他危险但可治疗的电解质异常。

参考文献

Perissinotti AJ,et al. Expert consensus guidelines for the prophylaxis and management of tumor lysis syndrome in the United States: Results of a modified Delphi panel.Cancer Treat Rev . 2023 Aug 6;120:102603. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102603.