2022 CCHC：心衰治疗基本功，如何用好洋地黄？

为进—步推动中国心血管疾病防治工作，落实“健康中国2030”和《健康中国行动 (2019-2030)》对心血管疾病防治的相关要求，保障每个中国人的心血管健康，由心血管健康联盟、苏州工业园区心血管健康研究院、苏州工业园区心馨心血管健康基金会主办的2022中国心血管健康大会于12月9日-11日在苏州召开。

本次大会，来四川省人民医院的的孔洪教授以《心衰治疗基本功，如何用好洋地黄 》为题，为大家做精彩讲述。梅斯医学将重点加以整理，分享给各位同道。

心衰的治疗历史变迁从洋地黄时代一直到神经内分泌抑制剂及多靶点时代。1785年英国的William Withering从毛花洋地黄植物内提取出的药物“地高辛”用于治疗心脏病，至今已经有200多年的历史。在这当中，已发展了多种治疗心力衰润的方法．并取得了一定的临床效果。然而到目的为止，洋地黄仍然是血管疾病领域内非常重要百年治疗药物之一，尤其在心力衰竭领域中。

洋地黄类药物是临床常用的正性肌力药物，主要包括地高辛/去乙酰毛花苷等。

正性肌力药物的范畴

正性肌力药物是一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩的强度和频率增加的药物。按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分：

Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度（儿茶酚胶类/磷酸二酯酶抑制剂）；

Ⅱ类：影晌离子泵和离子通道（洋地黄类）；

Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放（左西孟旦）；

Ⅳ类：肌球蛋白激动剂、转基因治疗等。

随着时代发展，洋地黄类药物也出现了新的问题。早期洋地黄类药物是治疗心衰的重要药物，直到神经内分泌抑制剂的出现，洋地黄逐渐走下神坛，因为发现洋地黄似乎只能改善症状并不能明显降低死亡率，21世纪还提出了洋地黄可能增加死亡率风险，整体指南推荐级别和使用比例下降。

中国的专家并不认同洋地黄是过时的药物。我国住院房颤患者洋地黄的使用率为11%（中国心房颤动注册研究），静脉洋地黄药物的使用比例约20.6%（China-HF 2017）。

由此可见，在心衰初期或急性阶段以及房颤的治疗中，洋地黄类药物的应用仍不可或缺，其是对于部分创新药、高端药物获取途径较为困难的基层医疗单位。

不同的洋地黄类药物因化学结构上的某些取代基不同，造成他们在使用方法、作用强弱、起效时间、持续时间和代谢中有所差异（表1）。我国目前应用较多的洋地黄类药物主要是地高辛和去乙酰毛花苷。

强心甙（洋地黄类药物）的作用机制

1.正性肌力作用

洋地黄的正性肌力作用是一种对心肌的直接作用。其机制是洋地黄抑制心肌细胞膜Na+—K+—ATP酶的泵功能，使Na+从细胞内泵出减少，造成每个心动周期的早期，细胞内Na+浓度暂时性升高。因此，通过Na+—Ca2+交换的载休机制增加Ca2+的流入，细胞内Ca2+浓度升高，使心肌收缩成分的激动增加，收缩力增强，产生正性肌力作用。

2.迷走神经兴奋作用

对迷走神经系统的兴奋作用是洋地黄的一个独特的优点。可以对抗心衰时交感神经兴奋的不利影晌。

3.利尿作用

直接作用于肾小管．抑制肾小管对Na+的再吸收，起直接的排钠利尿作用。此外还有人证实洋地黄减轻心衰患者血浆中肾素活性，减少醛固酮的分泌，进而终止了由于水钠储留引起的AVP的分泌过多，因而产生明显的利尿作用。

4.电生理作用

一般治疗剂量下，洋地黄可抑制心脏传导系统，对房室交界区的抑制最为明显。可以减慢房颤及房扑的传导，减慢心率。但当血钾过低时，更易发生各种快速性恶性心律失常。

常用地黄类药物“地高辛”

1997年公布的DIG研究，第一次奠定了洋地黄（地高辛）在心衰患者中的治疗地位。如今，洋地黄不仅是缓解急性及慢性心衰患者症状的常用药物，也是控制房颤心室率的重要药物之一。

地高辛用于心衰的循证医学证据：

DIG研究：

1991-1993年，美国和加拿大302个医疗中心。随机双盲、安慰剂对照。入选：窦性心律、EF小于45％的慢性心衰患者，基础治疗是利尿剂和ACEI。

一级重点是总死亡率；二级终点是心血管死亡、心衰恶化死亡、心衰恶化住院、其他原因住院。

DIG研究发现：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院人数及住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组相同。

地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能Ⅰ级患者。

2003年JAMA发布的DIG研究资料的深度分析发现：不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要，有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。

2006年Eur Heart J一篇DIG研究的事后分析发现：对全因死亡率的影响与地高辛血清浓度有关。

DIG研究发现：血清低浓度度地高辛（0.5-0.9ng/ml）可以改善预后，总体死亡率、心血管住院率、心衰住院率均有下降。

在DIG试验中，高危慢性心衰患者治疗组心力衰竭(HF)死亡率或HF住院的Kaplan-Meier曲线：(A) NYHA III-IV级，(B) LVEF<25%， (C)心胸比>55%。

在DIG试验中，高危慢性心衰患者治疗组心力衰竭(HF)死亡率或HF住院的Kaplan-Meier曲线：(A) NYHA III-IV级，(B) LVEF<25%， (C)心胸比>55%。

地高辛可以降低心率，对房室结有阻断作用。心衰和房颤常合并存在并且随着心衰恶化，房颤患病率会增加。

2020年ESC房颤管理指南：房颤心室率控制策略

RATE-AF研究：

患者和用药情况：分析共纳入例160患者，患者有心衰症状，及因永久性房颤引起的中-重度症状。

关键患者特征，年龄：总体76（±11）岁，组间无显著差异。

关健结果：地高辛片可显著改善患者生存质量；地高辛片的使用改善患者房颤及心衰评级。

RATE-AF研究显示地高辛较β受体阻滞剂更好的改善了患者生存质量。

RATE-AF研究显示地高辛较β受体阻滞剂更好的改善了患者心衰症状。

RATE-AF研究显示地高辛较β受体阻滞剂更好的改善了患者心衰症状。

RATE-AF研究显示地高辛更好的改善了患者NT-pro-BNP水平。

国内外指南一致推荐地高辛用于HFrEF患者以及心衰合并房颤患者。

地高辛可用于：1.房颤患者控制心室率(Ⅰ,B)；2.心衰合并房颤患者控制心室率（Ⅱa,B)；3.HFrEF患者（Ⅱa,B)。

地高辛片用法用量

【成人及10岁以上儿童常用量】（倍特新上市新品说明书版本)

口服。常用0.125~0.5mg，每日一次，7天可达稳态血药浓度；若达快速负荷量，可每6~8小时给药0.25mg，总剂量0.75~1.25mg/日；维持量，0.125~0.5mg，每日一次。

【5至10岁小儿常用量】

口服。起始负荷剂量为0.02~0.035mg/kg；分3次或每6~8小时给药一次。维持量为总量的1/5~1/3，分2次，每12小时1次或每日1次。

病情不急而又易中毒者，按每日5.5g/kg给药也能逐步获得满意的治疗效果，并减少中毒发生率。

常用地黄类药物“去乙酰毛花苷”

去乙酰毛花苷（西地兰）可快速减轻急性心衰患者的症状，是目前唯一可以减慢心率的正性肌力药物，可以快速减低房颤患者心室率，且药物持续作用时间长，可较好的维持心力衰竭患者稳态。

去乙酰毛花苷有很多治疗心衰临床研究，总体来说都可以快速缓解急性心衰症状。

去乙酰毛花苷可显著改善快速型房颤合并急性左心室衰竭患者的临床症状。

乙酰毛花苷联合米力农在慢性心力衰竭并发心房颤动患者急性加重期可显著改善心功能指标、降低血清NT-proBNP水平。

去乙酰毛花苷联合美托洛尔、硝酸甘油治疗可显著改善急性左心衰合并心房纤颤患者心功能分级及心肌损伤标志物水平。

国内外指南一致推荐去乙酰毛花苷作为心衰合并房颤患者的首选药物。

去乙酰毛花苷简介

与其他药物相比去乙酰毛花苷治疗急性心衰更经济，能减轻患者负担。

洋地黄中毒及其处理

(A)影响洋地黄中毒的因素：洋地黄用药安全范围很小。心肌在缺血、缺氧情况下、电解质紊乱特别是低血钾、肾功能不全以及与其他药物的相互作用也是引起中毒的因素：胺碘酮、维拉帕米（异搏定）及阿司匹林等均可降低地高辛的经肾排泄率而招致中毒。

(B)洋地黄中毒表现：洋地黄中毒最重要的表现是各类心律失常，由心肌兴奋性过强及传导系统的传导阻滞构成，最常见者为室性期前收缩，多表现为二联律，非阵发性交界性心动过速，房性期前收缩，心房颤动及房室传导阻滞。快速性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现。洋地黄类药物的胃肠道反应如恶心、呕吐，以及视力模糊、黄视、倦怠等中枢神经系统表现在应用地高辛时十分少见，特别是普及维持量给药法（不给负荷量）以来更为少见。测定血药浓度有助于洋地黄中毒的诊断，在治疗剂量下，地高辛血浓度1.0~2.0mg/mL。

(C)洋地黄中毒的处理：发生洋地黄中毒后应立即停药，这是治疗的关键。单发性室性期前收缩、一度房室传导阻滞等停药后常自行消失。快速性心律失常者，如血钾浓度低则可用静脉补钾，如血钾不低可用利多卡因或苯妥英钠。电复律一般禁用，因易致心室颤动。有传导阻滞及缓慢性心律失常者可用阿托品0.5~1.0mg皮下或静脉注射，如无血流动力学障碍，一般不需安置临时心脏起搏器。

小结

掌握适应症很重要：

NYHAⅡ~Ⅳ级的以收缩功能障碍为主，尤其伴心脏扩大、窦性心动过速或室上性快速型心律失常的心衰患者，对伴有心房颤动而心室率快者疗效更好。但对不同病因所致的心衰对洋地黄的治疗反应不尽相同。

①疗效较好的心衰类型：扩张型心肌病、陈旧性心肌梗死、二尖瓣、主动脉瓣关闭不全为主的心脏瓣膜病、先天性心脏病及PAH伴右心衰、高血压性心脏病伴EF减低及快速房颤合并的心衰。

②疗效较差的心衰类型：对于代谢异常而发生的高排血量心衰如贫血性心脏病、甲状腺功能亢进以及心肌炎等所致心衰洋地黄治疗效果欠佳。不伴PAH的右心衰竭可使用洋地黄、但疗效不佳。

③无效的心衰类型：洋地黄不改善舒张功能，单纯舒张性心衰无效。但当舒张功能不全合并快速房扑或房颤，单用β受体阻滞剂或CCB无效，或舒张功能不全与收缩功能不全并存时，适宜使用洋地黄，并应与改善舒张功能的药物合用，且应同时注重病因治疗。

严格注意禁忌症是关键：

绝对禁忌症：洋地黄中毒诱发心衰；洋地黄过敏。

相对禁忌症：肺源性心脏病导致右心衰，常伴低氧血症，洋地黄效果不好且易于中毒，一般不用，但伴快速性心房颤动或感染已控制而心衰未纠正可谨慎应用洋地黄。

急性心肌梗死(AMI),尤其是最初24h内尽量不用洋地黄。洋地黄仅增加正常心肌收缩力，对坏死心肌并无作用；洋地黄还会增加心脏收缩的不协调性及心肌耗氧量；若AMI心衰合并快速房扑、房颤或房速时可使用胺碘酮，洋地黄应酌情减量，如西地兰0.133-0.2g静注。

肥厚型心肌病无论有无流出道梗阻均为舒张功能障碍，梗阻型者单独使用包括洋地黄在内的正性肌力药物又会加重流出道梗阻。因此，无心衰时首选β-受体阻滞剂，忌用洋地黄；晚期心脏扩大合并收缩性心衰或合并室上速、快速房扑及房时，应在改善舒张功能药物基础上谨慎合用洋地黄。

窦性心律的单纯风心病合并二尖瓣狭窄忌用洋地黄。洋地黄减慢窦性心率作用不明显，用后反会因右室收缩加强、进入肺循环血量增加而加重肺淤血。伴有心房颤动、心房扑动可考虑β-受体阻滞剂联合小剂量应用洋地黄。

心肌外机械因素，如心包填塞、缩窄性心包炎者，应避免使用洋地黄。

知晓洋地黄使用方法：

对急性左心衰竭患者的治疗：洋地黄类（Ⅱ类，C级）药物能轻度增加CO，降低左心室充盈压降低心室率。目前国内急性心衰的洋地黄治疗经验主要源自“去乙酰毛花苷（毛花甙c、西地兰)，一般应用毛花甙c0.2~0.4mg缓慢静脉注射，2~4h后可以再用0.2mg，伴快速心室率的房颤患者可的情适当增加剂量。24h总量不超过1.2mg。

对慢性心衰患者的治疗：口服地高辛，主要针对慢性心衰应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的HFrEF患者（Ⅱ类，B级）。地高辛的有效治疗安全范围狭窄，治疗量与中毒量接近，个体差异亦较大，若服用不当，极易发生中毒反应。地高辛0.125~0.25mg/d，老年、肾功能受损者、低体重患者可0.125mg,1次/d或隔天1次，注意保持血钾及血镁浓度，减少恶性心律失常的发生，可以监测地高辛血药浓度，建议维持在0.5~0.9μg/L。