Cell Metabolism：隔日禁食加重化疗药物阿霉素的心脏毒性

阿霉素（Dox）是一种常用的广谱化疗药物，适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等，但其心脏毒性和可能导致的心力衰竭严重限制了应用。通常认为，溶酶体受损引起的自噬损伤是阿霉素心脏毒性的机制特征之一。

间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF）是一种流行的饮食限制方法，即交替进行禁食和摄食，许多研究发现，间歇性禁食不仅能有效减轻体重，还能促进新陈代谢、改善身体健康，甚至可能延长寿命。

间歇性禁食能够增强自噬通量，从而有助于癌症治疗。之前在小鼠上的研究显示，间歇性禁食的一种类型——隔日禁食（ADF，一天禁食一天进食，交替进行）能够通过刺激自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子转录因子EB（TFEB）的核移位，来拯救晚期心肌病。

包括隔日禁食在内的禁食策略，可以改善饮食诱导的肥胖引起的葡萄糖耐受不良，并通过涉及自噬-溶酶体途径的机制减轻心肌损伤。而阿霉素（Dox）又会急性降低TFEB的表达及核移位，TFEB的过表达则可改善阿霉素的心脏毒性。

那么，隔日禁食（ADF）与阿霉素（Dox）联用，能否减轻阿霉素在治疗过程中的心脏毒性副作用呢？

近日，圣路易斯华盛顿大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 发表了题为：Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity 的研究论文。

该研究发现，在阿霉素（Dox）治疗时，隔日禁食（ADF）会增加转录因子EB（TFEB）的表达，从而增加阿霉素（Dox）治疗的心脏毒性。这项研究提醒了我们，对于接受阿霉素（Dox）治疗的癌症患者而言，持续、长时间的禁食可能对治疗效果有害。

鉴于阿霉素（Dox）在小鼠和人类中引起心肌质量损失骨骼肌损失，TFEB调节E3泛素连接酶肌肉特异性环指蛋白1（MuRF1），这与肌肉萎缩和阿霉素心脏毒性有关，因此，研究团队进一步探索了隔日禁食（ADF）和TFEB在阿霉素心脏毒性中的作用。

研究团队发现，在阿霉素（Dox）引起的人类终末期心力衰竭中，心脏组织中的TFEB表达是增加的，而不是减少。

并且，在接受阿霉素（Dox）治疗的小鼠中，隔日禁食（ADF）引起的TFEB表达增加，或腺相关病毒（AAV）介导的TFEB过表达，都会引起小鼠左心室萎缩和心力衰竭，增加小鼠死亡率。

在阿霉素（Dox）治疗时，心肌细胞特异性TFEB过表达会引起心脏重构，而全身性TFEB过表达增加生长分化因子15（GDF15），导致心力衰竭和死亡。在心肌细胞中敲除TFEB减弱了阿霉素（Dox）的心脏毒性，而增加GDF15则足以引起心脏萎缩。

这些结果表明，持续的隔日禁食（ADF）和TFEB/GDF15通路都会加剧阿霉素的心脏毒性。

这些研究数据强调了在阿霉素（Dox）化疗时左心室质量和恶病质调控通路的重要性，建议在临床上提高对热量摄入与化疗相关恶病质和心脏毒性之间关系的警惕。

原始出处：

Mualla Ozcan， et al. Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity. Cell Metabolism， 2023.