ASN 2023：肾小管 Claudin-2 缺失会增加肾钙化和尿石症

高钙尿症通常被认为是钙性肾结石最常见的可识别代谢危险因素，其可导致骨质减少和骨质疏松症。值得注意的是，高钙尿症可引起肾结石和骨吸收。高钙尿性钙结石形成者的骨矿物质密度比既不是结石形成者也不是高钙尿症的数值低。即使在肾结石患者中，高钙尿症患者的平均骨钙密度测量值也比正常钙尿症患者低 5% 至 15%。

然而，高钙尿症相关肾钙化和尿石症（USD）的机制尚未完全明了。全基因Claudin-2基因敲除（Cldn2KO）雄性小鼠与人类高钙尿症特发性钙石形成者（ICSFs）具有许多相同的主要特征。

近期，在美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）上，研究人员描述了尿液生物化学、尿液细胞外囊泡（uEVs）和肾脏病理生理学的特征，以确定uEVs是否可作为人类特发性高钙尿症首次结石形成者（SFs）的生物标志物，并确定肾脏Claudin-2（Clnd2）表达过程中的潜在病理变化。

在这项研究中，研究人员收集了雄性小鼠（Cldn2KO（n=12）和年龄匹配的野生型（WT；n=8）和人类 SFs（n=20； 高钙尿症 SFs 和年龄/性别匹配的非 SFs（NSFs）小鼠体内肾脏钙化是通过高分辨率体内三维 X 射线显微层析技术测量的。数据以中位数（第 25、75 百分位数）表示，并通过 Wilcoxon 秩和检验进行分析，以确定是否存在统计学意义（P<0.05）。组间差异具有统计学意义（P<0.05）。

结果显示，Cldn2KO和WT小鼠的年龄、体重、24小时总尿量、24小时尿白蛋白、Cl-、磷、K+、蛋白质和Na+的排泄量均无差异。然而，与 WT 小鼠相比，Cldn2KO 小鼠 24 小时尿 Ca2+ 的排泄量更大（P<0.002）。在 Cldn2KO 小鼠而非 WT 小鼠中发现了自发性肾乳头钙化。与 NSFs 相比，SFs 中 uEV 上的 Cldn2 蛋白表达增加（P=0.004）。

总之，肾小管 Clnd2 蛋白的缺失增加了小鼠的尿 Ca2+ 排泄和乳头钙化。对肾切除患者的研究显示，与 NSFs 相比，SFs 中 Clnd2 的表达明显减少。因此，高钙尿症 SFs 中携带 uEVs 的 Cldn2 蛋白排泄增加可能反映了肾小管 Cldn2 蛋白表达减少，导致肾脏对 Ca2+ 的重吸收减少和 USD 增加。对uEVs中的Clnd2含量进行定量分析可作为一种有用的生物标志物。

参考资料

Loss of Renal Tubular Claudin-2 Increases Renal Calcification and Urinary Stone Disease