Nature Medicine 三月份研究精华一览
2017-03-29 生物谷 生物谷
2017年3月29日 生物谷BIOON-/-《nature medicine》杂志三月份研究精华盘点如下：1.揭示扩散性肺癌新型分子机制doi:10.1038/nm.4285通过利用小鼠肺癌模型筛选可能的促癌细胞扩散的相关因子，研究者们发现CD109-JAK-STAT3的信号传递通路对于肺癌细胞的扩散具有十分重要的意义。该信号通路的激活预示着肺癌患者癌症病情的恶化，而对这一信号进行
2017年3月29日 生物谷BIOON-/-《nature medicine》杂志三月份研究精华盘点如下：
doi:10.1038/nm.4285
通过利用小鼠肺癌模型筛选可能的促癌细胞扩散的相关因子，研究者们发现CD109-JAK-STAT3的信号传递通路对于肺癌细胞的扩散具有十分重要的意义。该信号通路的激活预示着肺癌患者癌症病情的恶化，而对这一信号进行药物阻断则能够起到有效的干预作用。这一结果表明该信号可以作为治疗肺癌的靶点。
肺癌是世界上致死率最高的癌症类型之一，而致死原因主要是其严重的扩散性。然而，癌细胞扩散能力获得的分子机制并不清楚。对子，研究者们利用人肺癌的小鼠模型进行基因组水平的研究。小规模的体内筛选结果表明，CD109是其中一类重要的促癌因子。之后，作者们发现CD109与下游JAK以及转录因子STAT3的串联激活具有紧密联系。因此，STAT3可以作为CD109下游一个可用的治疗癌症的靶点。总之，通过对纯化癌细胞进行系统性的基因组分析，研究者们能够找到多种调节癌细胞恶化以及迁移性获得的内在分子机制。
doi:10.1038/nm.4283
转录组以及代谢组学的研究结果表明： creatine激酶信号通路对于EVI1阳性的急性淋巴瘤的生长具有重要的意义
EVI1是一类原癌基因，在急性淋巴瘤细胞中，该基因的表达由于染色体转位突变而发生失控，这会导致疾病的恶化。对此，研究者们同归对造血细胞进行转录组学以及代谢组学的分析，发现EVI1的过表达会改变细胞的代谢特征。利用shRNA进行批量筛选，作者们发现线粒体中一类依赖于ATP的creatine激酶CKMT1对于肿瘤细胞的存活具有关键的意义。通过shRNA对该激酶进行抑制会降低肿瘤细胞的存活率，抑制细胞周期的进行以及促进细胞的凋亡。CKMT1的抑制会概念线粒体呼吸以及ATP的产生。因此，靶向CKMT1是一条潜在的治疗急性淋巴瘤的有效方法。
doi:10.1038/nm.4272
全基因组鸟枪法测序法对母亲以及新生儿各部位的微生物群落进行测序的结果表明：在新生儿出生6周之中，微生物组的结构与功能的变化是存在部位特异性的，而与具体的接生方式无关。
doi:10.1038/nm.4275
Carlo Ferrari等人发现在受到HBV慢性感染的患者体内，特异性CD8 T细胞存在线粒体功能紊乱，这与其抗病毒活性的下降存在明显的因果关系。利用靶向药物进行治疗则能够有效改变这一紊乱，进而提高患者对HBV的抵抗能力。
在HBV慢性感染过程中，HBV特异性 CD8 T细胞存在功能衰竭的现象，而抑制性的信号通路只能部分地缓解这一症状，这表明T细胞衰竭现象背后存在十分复杂的调控机制。对此，研究者们比较了急性感染者与慢性感染者CD8 T细胞的转录组图谱的差异。结果表明，CD8 T细胞的衰竭是由多步信号的紊乱共同导致的。其中线粒体的紊乱的修复能够显著地改善这一症状，并提高CD8 T细胞的杀伤能力。这一结果表明活性氧对于CD8 T细胞的衰竭具有重要的影响。靶向线粒体的疗法也许会成为潜在的治疗慢性HBV感染的新疗法。
doi:10.1038/nm.4260
来自清华大学医学院的林欣教授课题组发现JNK1能够负向调节机体抵抗白色念珠菌的感染，其主要的作用机制是通过抑制CD23的表达以及下游一氧化氮的产生。JNK1缺失型小鼠表现出明显的抗真菌免疫反应。
机会性真菌感染是免疫力低下的患者死亡的主要原因，而由于目前由于临床上的病原菌对抗真菌药物产生了明显的耐药性，因此急需新的抗真菌药物的开发。尽管C型凝集素受体以及TLR引导的信号通路对于宿主抗真菌免疫反应具有重要的介导作用，但真菌感染的负向调控机制目前仍研究的不太清楚。对此，研究者们利用JNK1缺陷型小鼠进行研究，发现突变体小鼠能够产生较强的抗真菌免疫反应以及较高的存活率。JNK1的缺失会通过NFAT介导的转录调控引发CD23的表达量的上升， 阻断CD23或CD23受体引发的一氧化氮的产生则能够抑制小鼠的抗肿瘤免疫反应。另外，JNK抑制剂也显示出了较强的抗真菌治疗能力。这些结果表明JNK1可能是一种潜在的治疗真菌感染的靶点。
doi:10.1038/nm.4274
在精神病小鼠转基因模型中，皮质抑制性神经元间隙中尼古丁类胆碱信号的缺失会造成神经认知以及行为的缺陷并降低前额叶回路中的神经活性。慢性的尼古丁用药则能够修复这一神经缺陷。
doi:10.1038/nm.4281
脊髓小神经胶质细胞中pannexin-1通道中ATP的释放对于啮齿类动物吗啡用药后的退瘾具有十分重要的作用，通过药物阻断这一通道则能够降低退瘾的严重性，同时不会引发其它效应。
doi:10.1038/nm.4284
压电钠离子通道Nav1.5的胞内膜泡转运是由Sirt1介导的赖氨酸去乙酰化反应调控的，这一反应会进一步影响钠离子的电流以及心脏的电活性。
doi:10.1038/nm.4278
研究者们发现一类此前未被鉴定的天然淋巴细胞，该类细胞调控肿瘤微环境中的T细胞的增殖以及细胞因子的分泌，其与癌症患者早期康复也息息相关。删除这一类调节性细胞亚群能够改变上述效应，这表明该类细胞对癌症的免疫疗法具有重要的作用。（生物谷Bioon.com）
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