与阿尔茨海默病相关的遗传变异，也与亚临床动脉粥样硬化的发生相关

载脂蛋白E（APOE）在脂质转运和代谢中起着重要作用，会增加患心血管疾病的风险。APOE基因有3种常见等位基因，即ε2、ε3和ε4。这些等位基因的组合产生3种纯合基因型（ε2/ε2、ε3/ε3和ε4/ε4）和3种杂合基因型（ε2/ε3、ε2/ε4和ε3/ε4）。APOE是心血管疾病的已知遗传因素，但APOE等位基因在亚临床动脉粥样硬化（是心血管疾病的主要前兆，可能由脂质水平介导）中的不同作用仍不清楚。

发表于Circulation Research的一项研究（PESA）结果揭示了APOE在心血管疾病发展中的作用。研究分析表示：阿尔茨海默病“最有效”的遗传风险因素之一APOE-ε4也与中年发生亚临床动脉粥样硬化的风险增加相关。此外，该研究还证明了APOE-ε2携带者对亚临床动脉粥样硬化具有保护作用。

截图来源：Circulation Research

这项观察性队列研究在2010年~2014年期间进行，纳入4184例年龄在40岁~54岁之间的无症状中年个体，并对其进行动脉粥样硬化和心血管风险因素筛查，旨在评估亚临床动脉粥样硬化的患病率和原因及其相关危险因素。排除标准包括有心血管疾病、癌症，或任何可能会缩短寿命或影响方案依从性的疾病的患者。此外，研究者还对受试者进行了APOE基因分型，并对组学数据进行了额外评估。

在排除82例血管成像质量不足或缺失临床数据受试者、以及后续排除54例ε2/ε4携带者之外，有3887例受试者被纳入最终队列分析。这些受试者平均年龄为45.8岁，其中有1461例（38%）为女性。

APOE-ε2、APOE-ε3和APOE-ε4等位基因的频率分别为0.060、0.844和0.096。可见，ε3是最常见的等位基因。同时，ε3/ε3基因型最丰富（71.4%），其次是ε3/ε4（15.9%）和ε2/ε3（10.1%），而ε2/ε4（1.3%）、ε4/ε4（1.0%））和ε2/ε2（0.3%）是不太常见的APOE基因型。

在研究初始，研究者假设与ε3/ε3基因型相比，APOE-ε2携带者的亚临床动脉粥样硬化负担较低，ε4携带者的亚临床动脉粥样硬化负担更大。结果正如预期的那样，与ε3/ε3携带者相比，APOE-ε4携带者患心血管疾病的风险最高，并且患亚临床动脉粥样硬化的几率明显更高，这主要是由于其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高。

而APOE-ε2携带者患心血管疾病的风险最低，并且在多个血管区域发生亚临床动脉粥样硬化的几率显著降低（颈动脉：0.62[95% CI，0.47~0.81]；P=0.00043；股动脉：0.60[95% CI，0.47~0.78]；P=9.96×10^-5；冠状动脉：0.53[0.39~0.74]；P=0.00013；早期亚临床动脉粥样硬化进展[PESA]评分增加：0.58[95% CI 0.48~0.71]；P=3.16×10^-8）。

APOE-ε2对动脉粥样硬化的保护作用与较低LDL-C水平和其他心血管危险因素大体无关。

ε2等位基因赋予的的保护作用随着受试者年龄的增加而增强（50~54岁：0.49[95% CI，0.32~0.73]；P=0.00045）。同时，与ε3/ε3个体相比，甘油三酯水平正常（<150 mg/dL）的ε2携带者出现亚临床动脉粥样硬化的几率较低。

组学分析显示，在ε2携带者中，与抗炎机制相关的几种典型途径的富集，以及红细胞稳态、凝血和补体激活的调节，可能在ε2的动脉粥样硬化保护作用中发挥相关作用。

总的来说，这项工作揭示了APOE在心血管疾病发展中的作用，对心血管健康（尤其是中年早期）具有重要的治疗和预防意义。

参考资料

[1] Toribio-Fernández R, et al., (2024). Apolipoprotein E-ε2 and Resistance to Atherosclerosis in Midlife-The PESA Observational Study. Circ Res, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323921. 

[2] APOE genetic variants linked to Alzheimer disease are also associated with the development of subclinical atherosclerosis. Retrieved 23-JAN-2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1031954