Zellweger谱系障碍：胆酸疗法｜疑难探究

论坛导读：Zellweger谱系障碍(ZSD)是一组常染色体隐性疾病，由过氧化物酶体生物发生必需的13个PEX基因中任何一个的双等位基因致病变异引起。ZSD是一个临床和生化连续体，大致可分为三种临床表型。患者可以在新生儿时期出现严重的症状，或在青春期或成年以后出现，只有轻微的特征。功能性过氧化物酶体的缺陷导致多种代谢异常，在大多数情况下可在血液和尿液中检测到。目前还没有治疗方法，但可以提供支持性治疗。

Zellweger谱系障碍(ZSD)是由PEX蛋白(过氧化物酶蛋白)的遗传缺陷引起的常染色体隐性疾病，这些蛋白在一些细胞和亚细胞过程中起着至关重要的作用，包括过氧化物酶体膜形成、过氧化物酶体基质蛋白的输入和过氧化物酶体的分裂或降解。临床包括一系列由负责过氧化物酶体生物合成的PEX基因缺陷引起的轻度至重度临床表现。轻度ZSD可在生命早期出现常见症状，包括发育迟缓、视力丧失、听力丧失、共济失调和多发性神经病。ZSD可影响肝脏，表现多样，包括肝肿大、胆汁淤积、转氨酶升高、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。事实上，肝病是ZSD患者死亡的常见原因。然而，随着时间的推移，肝病的临床过程知之甚少。

图源：Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 19;17(1):286.

由于该疾病的罕见性，ZSD患者的肝脏疾病随时间的进展特征不明显。文献报道一个9名婴儿的队列，他们在出生时表现出严重的新生儿特征，提示为ZSD，并被发现是PEX6变异的纯合子(NM _ 000287.4:C . 1409g > C[p . Gly 470 ala])。所有患者均为Mixtec家系，经加州新生儿筛查(NBS)项目鉴定，C26:0-溶血磷脂酰胆碱升高，但ABCD1无可报告的变异。该队列的临床和生化特征在中描述。Gly470Ala可能代表了加州中部Mixtec人群中的一个创始人变体。出生时有严重张力减退和囟门增大的患者，尤其是NBS异常、Mixtec家族史或婴儿死亡家族史的患者，应考虑ZSD。需要进一步描述ZSD(Gly 470 ala变异体)的自然史，并扩展可能的基因型-表型相关性。目前ZSD这些过氧化物酶中至少13种(PEX1-3、PEX5-6、PEX10-11B、PEX12-14、PEX16、PEX19、PEX26)的遗传缺陷可能会不同程度地影响几个关键的上文提到的细胞内步骤，导致一系列临床表型，其特征为不同的发病年龄和临床表现，可分为三种类型：

1. 严重的新生儿发作性破坏性疾病，具有严重的神经损伤和频繁的多系统(例如，肾、肝、骨骼)受累；
2. 以缓慢进行性神经退化、频繁的肾上腺功能障碍和异常视力和/或感觉神经性听力损失(SHL)为特征的婴儿和儿童发病的变性病症；
3. 青春期或成人发病的孤立性视力障碍和/或SHL。

PEX1和PEX6是zsd中最常见的突变基因，频率分别为60.5%和14.5%。相反，到目前为止在PEX13中仅发现了少数突变，对于这种极其罕见的ZSD亚型，关于基因型-表型相关性和致病机制的知识有限。人类PEX13基因编码停靠/易位模块(DTM)的过氧化物酶蛋白部分，在细胞器的生物发生过程中输入过氧化物酶体基质蛋白。首先，PEX13与自身相互作用形成蛋白质的二聚体，这一过程称为同源寡聚化，然后与PEX14蛋白质相互作用，在过氧化物酶体膜上完成DTM复合物的组装。目前最常见的致病基因是PEX1。其中任何一个基因的两个拷贝发生变异，都会导致该疾病。简单来说，这些基因如果产生突变，会导致过氧化体这个细胞器整体无法正常运转。过氧化体的整体功能受损，会导致类似的临床特征。

图源：Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 19;17(1):286.

ZSD代表了包括IRD在内的一系列疾病，并可能导致肝功能障碍。将IRD/ZSD病与成人Refsum病，也称为经典Refsum病，区分开来非常重要，后者是由于缺乏在过氧化物酶体氧化中起作用的植酰辅酶a羟化酶引起的，导致血清植酸水平升高。与ZSD不同，成人Refsum病通常在儿童期晚期或成年期才会出现，并且似乎与上述临床病例中所见的失明或肝脏疾病无关。ZSD肝病的进展特征尚不明确，但我们的病例显示了ZSD患者可能会突然快速发生肝功能失代偿，并导致致命的后果。尽管存在这些潜在的致命后果，但对于肝病进展的适当监测或治疗仍没有明确定义的社会指南，这在很大程度上是由于ZSD的缺乏。值得注意的是，胆酸在2015年被FDA批准作为过氧化物酶体障碍，如具有肝脏表现的ZSD的辅助治疗。ZSD肝损伤的一个拟议机制是由于细胞毒性C27胆汁酸中间体的积累和成熟C24胆汁酸水平的相对降低。在大鼠模型中，C27-胆汁酸中间体在肝癌细胞系中表现出特别的细胞毒性。假设胆酸通过恢复负反馈环来降低细胞毒性C27-胆汁酸中间体的水平，恢复C24-胆汁酸水平以促进胆汁酸的胆汁排泄，改善胆汁淤积，并增加腔内胆汁酸浓度，从而改善膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收。事实上，多年来一直建议使用胆汁酸补充剂作为拟议的治疗方法，并对患者的肝功能和总体生长有显著改善。

胆酸是唯一获得FDA批准的疗法，但疗效在年轻时被诊断和治疗的患者中最为明显。去氧胆酸 (TUDCA) 是亲水的胆汁酸，在肝脏中产生，用于治疗慢性胆汁淤积性肝病。实验研究表明TUDCA可能有细胞保护和抗凋亡的作用，具有潜在的神经保护效能。牛磺熊去氧胆酸是新一代溶解胆固醇结石的生理活性物质，近年来的研究显示，它还具有保护肝脏细胞、降黄、降酶、免疫调节和抑制肝细胞的凋亡等多种生理功能。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸类似物6α-乙基鹅去氧胆酸是法尼酯X受体的全新激动剂。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，获批用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者的治疗。中医药中含天然胆汁酸类中药有牛黄、熊胆以及促进胆酸分泌的茵陈等。人工牛黄含有的胆红素、胆酸和钙离子。

虽然胆酸可能在轻度肝病患者中发挥作用，伴随着C27-胆汁酸中间体的显著减少，但在晚期纤维化和肝硬化患者中，C27-胆汁酸中间体可能仅出现少量减少，同时肝酶和结合胆红素水平增加，这表明胆酸在晚期肝病中可能有不利影响。此外，补充胆酸可能会延迟但最终不会预防肝病的进展和肝硬化/门静脉高压症的已知并发症。该患者群体中的原位肝移植数据非常有限，因为所有患者接受肝移植时年龄都在3岁或更小，一些生化检查急性正常化，但长期结果不清楚。ZSD是一种罕见的疾病，具有广泛的肝脏表现，可能是先天性的，但可以潜在地发展到成年，具有潜在的快速和致命的表现，应该被认为是肝硬化的一个罕见的原因。鉴于ZSD缺乏以指南为基础的肝病管理方法，早期治疗应依靠胆酸作为一种耐受性良好的疗法来预防或延缓肝病的进展。

参考文献

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