【衡道丨病例】一文详解！间变性甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma）如何诊断？

患者病史

患者女性，92岁，半年前无明显诱因下自觉颏下肿块，近2月增大较快，伴疼痛，既往1997年行两次甲状腺癌切除术，2010年再次行甲状腺癌根治+胸大肌皮瓣修复术，后于2010年及2011年行2次同位素治疗，遂至我院就诊，查体见患者颏下肿块，质硬，活动度差，伴触痛，大小约直径5cm，无发热、咳嗽咳痰，胸闷气促等不适。一般状况良好。

影像检查

CT：

颏下偏左侧见大小约3.5cm×3.1cm软组织密度影，分界清，边缘光整，颏下及左侧颌下区淋巴结显示。

B超：

颏下区皮下软组织内可见一大小约 33.5×23.7×31.7mm团块，呈椭圆形，表面光整，境界清晰，内部呈低回声，分布不均，团块后方回声无明显改变，CFI示团块内部见较丰富血流信号。

大体形态

带皮肤组织一块，大小5.0×4.0×3.0cm，切开见一肿物，大小4.2×3.5×3.2cm，切面灰红灰白质中，界清，似有包膜。

镜下形态

乳头区+实性区

部分肿瘤细胞形成乳头状结构

磨玻璃样细胞核，细胞长宽比＞3:1

肿瘤累及横纹肌

实性区细胞显著异型

部分肿瘤细胞呈梭形

伴中性粒细胞浸润

可见破骨样巨细胞

免疫组化

阳性标记

1.瘤细胞 AE1/AE3+（非弥漫）

AE1/AE3，阳性率低于分化型甲状腺癌

2.CK19点灶+

CK19

3.Vimentin+

Vimentin

4.PAX-8+

PAX-8

5.乳头状区域TG+

TG，乳头状区域

6.乳头状区域 HBME-1+

HBME-1，乳头状区域

7.Ki67 乳头状区域约5%，实性区约30%

Ki67，乳头状区

Ki67，实性区

阴性标记

1.实性区瘤细胞 TG-

TG，实性区

2.实性区瘤细胞HBME-1 -

HBME-1，实性区

免疫组化结果汇总

阳性标记：

乳头状区：Vimentin+；AE1/AE3弥漫+，CK19弥漫+，P53（野生型），TG+，TTF-1+，PAX-8+，HBME-1+，EGFR+，Ki67 5%；

实性区：Vimentin+，AE1/AE3+，CK19+，P53（野生型），TG-，TTF-1+，PAX-8+，HBME-1-，EGFR+，Ki67 30%。

阴性标记：

PGM-1（-），P63（-），ALK-D5F3（-），CD21（-），CD23（-）。

分子检测

具有较强或潜在临床意义的基因变异（包括 I 类及 II 类）：

• PIK3CA H1047R

• TERT 228G>A

• BRAF V600E

最终诊断

“左颈大块”恶性肿瘤，侵犯横纹肌，符合甲状腺乳头状癌（高细胞亚型），其中伴有间变性癌成分。

定义

间变性甲状腺癌（ATC）

ICD-O 8020/3

又称未分化癌，是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤，约占甲状腺肿瘤的2%～3%。进展迅速，预后极差，多数患者在1年内死亡。甲状腺间变性癌除局部浸润外，常伴局部淋巴结或远处转移。

临床特点

流行病学：

地方性甲状腺肿地区（缺碘），间变性甲状腺癌的发生率较高。病人通常是老年人，男女比例为2:1。

主要症状：

声音嘶哑和呼吸、吞咽困难，约30%引起声带麻痹。

治疗：

所有ATC都是IV期肿瘤，由于肿瘤转移迅速，几乎无法进行根治性手术。但仍建议尽可能切除局部病灶。术后需辅助放化疗，但I131治疗通常无效。

组织形态

1.细胞形态

①肉瘤样：以恶性梭形细胞为主，与高级别多形性肉瘤相似

②巨细胞型：由高度多形性的肿瘤细胞组成，可见多核瘤巨细胞

③上皮样型：紧密排列的鳞样或鳞状瘤巢，有丰富的嗜酸性胞浆；偶有角化。

2.伴随现象

①中性粒细胞浸润

②破骨样巨细胞

③凝固性坏死

3.少见亚型

①寡细胞型ACT

于纤维背景中可见少量异型梭形细胞

②横纹肌样ACT

肿瘤细胞呈横纹肌细胞样形态

③鳞状细胞型：第五版WHO中，原先的甲状腺鳞状细胞癌被归为间变性甲状腺癌的一种亚型。

肿瘤局灶或弥漫性鳞状表型

免疫组化

常用的免疫组化标记如下表，间变性甲状腺癌TG、TTF-1常阴性，但PAX-8通常保留。同时Ki67＞30%且p53呈突变型。

分子改变

分子改变分为两个阶段：早期改变和晚期改变

甲状腺癌分子改变的两个阶段

早期改变：

以RAS和BRAF基因突变为主，主要影响肿瘤的分化方向

RAS基因：

RAS基因编码的p21蛋白位于细胞膜内侧,对GTP和GDP有高度亲和力和较弱的GTP酶活性，从而以类似G蛋白偶联的方式激活信号通路，促进细胞增殖。在甲状腺肿瘤中，RAS突变主要与滤泡状生长的肿瘤（滤泡性癌、滤泡亚型乳头状癌等）相关。

RAS通路作用机制

BRAF基因：

BRAF基因编码MAPK-ERK通路中的RAF激酶。生长因子与细胞表面的受体（EGFR）结合后，受体通过RAS激酶发出信号。RAF蛋白是活化的RAS蛋白的直接效应子，并进一步激活下游的MEK、ERK等信号分子，最终促进细胞增殖。V600E是BRAF基因最常见的突变位点，在甲状腺肿瘤中，BRAF突变主要与乳头状癌相关。

BRAF通路作用机制

晚期改变：

以TERT启动子和p53基因突变为主，主要影响肿瘤的恶性程度

TERT基因：

TERT基因编码端粒酶逆转录酶，TERT的异常上调可使染色体保持其端粒长度而持续扩增。TERT启动子突变是预后不良的有力标志，当TERT启动子与BRAF V600E或RAS共突变时，预后最差。

TERT基因的作用机制

p53基因：

p53基因是人体重要的抑癌基因。其编码的p53蛋白可在细胞DNA损伤时抑制细胞生长周期，使之停留于G1/S的节点，以提供充裕的时间进行修复。并在DNA无法修复时激活凋亡程序。在甲状腺肿瘤中，超过50%的间变性癌存在p53基因突变，是有力的诊断依据。

鉴别诊断

1.血管肉瘤

通常血管肉瘤表达内皮细胞相关标记，如CD31、CD34、ERG、Fli1等，而间变性甲状腺癌表达上皮标记物，如AE1/AE3。但两者均可出现上皮/内皮标记的异常表达，此时可用甲状腺特异性标记物，如PAX-8进行鉴别。

上皮样血管肉瘤，表达AE1/AE3

2.低分化甲状腺癌

低分化甲状腺癌（PDTC）形态学和行为上介于分化（滤泡和乳头状）癌和间变性癌之间。诊断标准依据都灵共识包括以下四项：

（1）按普通标准诊断滤泡性甲状腺癌；

（2）实性、小梁或岛状的生长方式；

（3）缺乏甲状腺乳头状癌的经典核特征；

（4）至少具有以下三个特征之一：

①核膜不规则（“葡萄干样”），无核内假包涵体；

②每2mm2（约10HPF）中≥3个核分裂；

③具有肿瘤性坏死。

与ATC相比，PDTC中肿瘤细胞异型程度和有丝分裂活性相对较低，并不具备间变性癌的组织学特征。此外PDTC大部分留有TG表达，可用以进行鉴别。

低分化甲状腺癌，梁状生长模式

3.甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌（MTC）呈现甲状腺C细胞分化证据，镜下可见淀粉样沉积物和“盐与胡椒粒（salt & pepper）”样染色质。

免疫组化降钙素+可用以区分具有间变特征的MTC和ATC。

甲状腺髓样癌，可见淀粉样沉积物

“盐与胡椒粒”样染色质

4.Riedel甲状腺炎

Riedel甲状腺炎是一种以纤维化为主要特征的炎症过程，需与寡细胞型ACT鉴别。

Riedel甲状腺炎患者血清多可查到抗甲状腺抗体，同时病变较为局限，伴慢性炎症细胞浸润，且间质中上皮性标志物阴性。

Riedel甲状腺炎，可见大量慢性炎症细胞浸润