里程碑突破：碱基编辑疗法成功治愈白血病，让13岁小女孩重获新生

去年5月份，12岁的 Alyssa（阿莉莎）被诊断出患有急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）。众所周知，T细胞本应是我们身体的守护者，负责寻找并摧毁威胁，但对阿莉莎来说，她身体中的T细胞已经变成了危险，并且生长不受控制。这种恶性癌症，化疗和骨髓移植都无法将癌细胞从体内清除。对阿莉莎的各种治疗也均告失败。

为了挽救阿莉莎的生命，英国大奥蒙德街儿童医院（世界四大权威儿童医院之一）的医生为她定制了一种基于碱基编辑（Base Editing）的CAR-T细胞疗法，接受治疗后1个月内，她体内的癌细胞就被成功清除了，如今，已经治疗后6个月的阿莉莎没有再检测到癌症，目前她仍在接受监测，以防止复发。

这项治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。

碱基编辑（Base Editing）是由刘如谦（David Liu）等人于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。因此，也被称为CRISPR2.0。

具体来说，我们的基因都是由4种碱基组成——腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T），这4个碱基就像字母拼出单次再组成语句连成文章一样，构成我们身体的使用说明书，其中哪怕一个碱基出现错误，都可能会导致严重的后果。而碱基编辑技术可以精确且高效地将其中一个碱基转换为另一个碱基，从而实现单个基氨基的修复。

刘如谦

在对阿莉莎的治疗中，由医生和科学家组成的大型团队使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。

阿莉莎（左）

使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。

该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。

来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病（GvHD），还要防止改造后的T细胞的自相残杀。

研究团队对捐赠者的T细胞进行了四步基因改造：

1、使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用；

2、使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀；

3、使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞；

4、向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。

经过这些基因工程改造的CD7-CAR-T细胞，能够识别患者体内的癌变T细胞（高表达CD7），并进一步清除这些癌变T细胞。

图片来自BBC

经过这些改造的CAR-T细胞，可作为一种“通用型”细胞疗法，这意味着这种疗法可以成为一种“现货型药物”，能够提供给许多患者，与目前耗时且昂贵的个性化T细胞疗法形成鲜明对比。

今年5月份，阿莉莎成为首个接种这种疗法的人，治疗后1个月后，她的病情得到缓解，并接受了第二次骨髓移植，以重建免疫系统。如今，在治疗6个月后，她体内的癌细胞被清除，也没有观察到复发的迹象。

阿莉莎表示，非常感激能有这个机会参加这项研究，希望这能在将来帮助更多像自己一样的孩子。据悉，研究团队将继续招募10名患者进行临床研究。

这项治疗手术的领导者、大奥蒙德街医院骨髓移植科的 Robert Chiesa 医生表示，这非常令人兴奋，这是医学的一个新领域，说明我们可以重新定向免疫系统来对抗癌症，这很令人着迷。

碱基编辑技术的发明人刘如谦表示，碱基编辑技术发明仅仅6年后就进行了人体治疗，这有点超现实。

目前，碱基编辑技术已经在镰状细胞病、β-地中海贫血，以及家族遗传高胆固醇血症中开始了临床实验。刘如谦表示，碱基编辑的治疗应用才刚刚开始，能够成为治疗性人类基因编辑时代的一员深感荣幸，科学正在朝着控制我们基因组的方向迈出关键步伐。

值得一提的是，2022年12月2日，FDA批准了Beam Therapeutics的基于碱基编辑的CAR-T细胞疗法BEAM-201的临床试验申请，用于治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）。

BEAM-201疗法通过碱基编辑敲除了四个基因：CD7、TRAC、CD52，以及PD-1，与阿莉莎接受的疗法相比，BEAM-201额外敲除了PD-1，旨在提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。

2012年，6岁小姑娘艾米莉（Emily）不幸患上了急性淋巴细胞白血病，在各种治疗无效后，她接受了全球首个CAR-T细胞治疗。如今，Emily已经无癌生存10年，她也成了CAR-T疗法成功的“代言人”，推动了FDA对首个CAR-T疗法的批准。

Emily

与艾米莉一样，阿莉莎（Alyssa）是幸运的，碱基编辑CAR-T疗法在她身上的成功，不仅为许多像她一样的患者带来了希望，也将有力推动碱基编辑技术的临床应用。