妊娠期皮肤病用药

一文读懂妊娠期皮肤科用药。

妊娠期女性伴发皮肤病在临床上较为常见，包括炎症性疾病、感染性疾病等。为避免对胎儿产生不利影响，选择适当的药物治疗非常重要。本文对国内外有关文献进行了回顾，根据孕期、具体药物种类以及给药途径等，探讨了抗微生物药、抗寄生虫药、抗痤疮药、治疗银屑病药、抗过敏药、治疗结缔组织病药以及皮肤消毒剂等在妊娠期皮肤病治疗中的选择，总结了药物选用的基本原则，以便为临床治疗提供参考。

各种情况下的用药安全性

1.不同孕期用药的安全性 

人类孕体的发育过程可分为胚胎早期、胚胎期、胎儿期。用药的损害性质与孕体的发育阶段有密切关系。胚胎早期也称为着床前期，指受精后两周内，即月经周期的14～28d。一般认为，药物在这个时期对孕体的影响是“全或无”的，即要么药物对孕体的发育毒性影响很强，导致孕体死亡引起流产；若药物未能致使孕体死亡，则孕体继续正常发育。这一时期也称为对药物致畸作用的“早期不易感期”。

胚胎期也称为胚胎器官形成期，指受精后14～56d，即停经后28～70d。此时胚胎各器官正处在发育、形成阶段，细胞开始定向发育，受到有害药物作用后，容易引起畸形。这一时期也称为“致畸敏感期”或“致畸高危期”。不同器官的敏感期有不同步性和重叠性。以四环素为例，孕早期使用四环素对胎儿的致畸作用不明显，但在妊娠中、晚期使用四环素，可在胎儿牙釉质和骨骼发生荧光物质沉积，影响胎儿牙齿和骨骼的发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。 

器官形成结束(以硬腭闭合为标志)后即进入胎儿期，系指从妊娠56～58d开始，直至分娩。妊娠3个月后，多数器官已基本形成，药物对这些器官一般不会造成重大畸形，但对需长时期才分化、发育完善的器官系统，如免疫系统、生殖系统、中枢神经系 统仍可产生影响。以己烯雌酚为例，孕妇服用己烯雌酚，其女性子代在少女时期容易发生阴道透明细胞腺癌；另外，己烯雌酚对男性和女性子代的生殖器官都具有某种程度的致畸作用并影响其生育能力。如果母亲正接受大剂量的糖皮质激素治疗，应停止哺乳，否则会对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。

2.不同类型药物的安全性 

妊娠期用药危险性分级系是评估药物在妊娠期使用危险性的重要工具。全球现有美国食品药品监督局(FDA)、澳大利亚药品评估委员会(ADEC)和瑞典(FASS)3个妊娠期用药危险性分级。FDA根据动物研究和人类对照研究进行分级；ADEC与FASS类似，根据药物是否广泛使用进行分级。妊娠用药危险性分级，特别是FDA分级，在全球得到广泛使用。FDA根据危险度将药物分为五级，见表1。另外，从临床使用经验看，新上市或上市使用时间较短的药物，由于临床使用量小，安全性数据有限，一般不推荐用于妊娠期患者；一些临床使用时间较长，在妊娠期患者中有较多应用经验的药物，安全性相对较高。

3.不同给药途径的安全性 

妊娠期皮肤病患者应首选局部用药。局部用药全身吸收少，对胎儿的潜在影响小。另一方面，即使是局部给药，如果长期、大面积、密封使用也可能导致全身吸收度增加，安全风险增加。采用局部抗生素治疗时需要考虑过敏和细菌耐药的发生。 

静脉注射给药生物利用度最高，发生严重过敏反应的风险也最大。肌肉注射给药比口服用药吸收更快、更完全；但比静脉给药为差。对于某些严重的皮肤疾病，可能需要全身给药，应权衡利弊，选择相对安全的药物。

妊娠期皮肤病治疗的药物选择

1.抗真菌感染药物 

如果真菌感染仅涉及小面积皮肤，局部使用抗真菌药物即可。但如果皮肤感染面积大或感染涉及头发或甲组织，则通常需要一定疗程的全身给药。

制霉菌素(B类)和两性霉素B(B类)是常用的多烯类抗真菌药。局部使用制霉菌素可以有效治疗皮肤或黏膜的念珠菌感染，且不被吸收，在整个妊娠期均可使用，可以作为口腔、肠道、阴道黏膜表面念珠菌感染的药物。大量数据表明，制霉菌素阴道给药不会产生胚胎毒性或致畸作用。两性霉素B局部给药吸收很少，可谨慎使用。孕妇全身使用两性霉素B的安全性资料极少，不建议使用。

克霉唑(B类)与咪康唑(C类)属于咪唑类抗真菌药，局部应用效果较制霉菌素更好，复发率更低，是局部抗真菌的首选药物，在整个妊娠期均可使用。咪康唑及克霉唑局部治疗阴道真菌感染，未发现其有胚胎毒性。局部应用其他咪唑类如益康唑(C类)、酮康唑(C类)、舍他康唑(C类)、联苯苄唑等时，未发现有致畸作用。与克霉唑和咪康唑相比，这些咪唑类的相关研究不多，因此是抗真菌治疗的第二选择。口服酮康唑会抑制雄性激素合成，增加了男性胎儿性别不明的风险，还会干扰胎儿着床与 早期妊娠，妊娠期禁用。

氟康唑(C类)与伊曲康唑(C类)均为三唑类抗真菌药，有证据显示，口服氟康唑具有剂量依赖的致畸效应，妊娠早期长期大剂量(≥400mg/d)使用可能会导致畸形。低剂量(≤150mg/d)氟康唑治疗阴道念珠菌感染，未发现其增加胎儿畸形的风险。妊娠期应用伊曲康唑(C类)的相关资料很少，妊娠早期短期服用未发现致畸风险增加，但应避免前3个月使用。 

特比萘芬为B类抗真菌药，有口服片剂和外用乳剂，目前缺乏妊娠期应用特比萘芬的安全性资料。数据显示，本品没有致主要畸形的危险性，可用于治疗孕妇皮肤真菌感染，但不建议治疗孕妇甲真菌病。妊娠期禁用阿莫罗芬、萘替芬、环吡酮胺等药物，但若不慎应用，不需要终止妊娠或进行侵入性检查。 

灰黄霉素(C类)是一种合成的抗真菌药物，用于治疗头癣、甲癣、股癣和体癣。本品在妊娠期的应用资料很少，不推荐在妊娠期使用。

2.抗细菌感染药物 

对于妊娠期皮肤细菌感染，使用局部抗生素杆菌肽(C类) 、莫匹罗星(C类)、新霉素、多黏菌素B等未显示致畸作用，但缺乏有关研究，目前认为对于孕妇是比较安全的。绝大多数头孢菌素类、青霉素类和大环内酯类属于B类，全身性应用治疗妊娠期皮肤细菌感染较为安全。亚胺培南/西司他丁钠和克拉霉素均为C类药物，应慎用。 

氨基糖苷类无致畸作用，但对胎儿可产生耳毒性和肾毒性，孕妇如病情需要有使用指征，应权衡利弊后使用。四环素在妊娠期禁用，其他四环素类一般也不主张使用。氯霉素对骨髓造血有抑制作用，还可导致灰婴综合征，孕妇不宜使用。 

动物实验未发现喹诺酮类有致畸作用，但可引起未成年动物关节组织中软骨的损伤，在人类中尚未获证实。妊娠期应用喹诺酮类对胎儿的安全性尚不充分，应慎用。磺胺类在大部分孕期被列为B类药物，但在临产期被归为D类药物。在妊娠末期使用磺胺，发生高胆红素血症和核黄疸的风险增加，应避免使用。

3.抗病毒感染药物 

对于孕期尖锐湿疣，采用三氯乙酸以及物理治疗如液态氮冷冻疗法是安全的。外用咪喹莫特(B类)全身吸收量很小(0.2%～2.5%)，动物及孕妇使用数据较少，现有数据未发现对胎儿有不利的影响。阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等均为B类药物，未见对胎儿不利影响的报道，鉴于阿昔洛韦在孕妇中的使用数据较多，一般推荐阿昔洛韦。鬼臼树脂(C类)和鬼臼毒素(C类)对胎儿有致畸及致死性，不推荐使用。

4.抗寄生虫感染药物 

对于孕期寄生虫感染如疥疮与虱子等，首选外用扑灭司林(B类) ，全身吸收少，副作用小。六氯环己烷对神经有毒害作用，应避免在孕期使用。口服伊维菌素属于C类，研究证明大量使用会对动物胎儿造成畸形，因此应使用外用扑灭司林替代。含硫磺或苯甲酸苄酯类药物治疗疥虫感染疗效较好， 可在孕期小面积皮肤上使用。

5.治疗痤疮药物 

抗菌药物是治疗痤疮的重要药物。可在整个妊娠期局部使用磺胺醋酰钠(C类)、红霉素(B类)、甲硝唑(B类)以及克林霉素(B类)等。头孢菌素类、青霉素类及阿奇霉素等是安全的口服抗痤疮抗生素。红霉素也属于B类药物，妊娠早期使用红霉素存在心血管畸形的风险，治疗孕妇痤疮应首选其他B类抗微生物药物。妊娠前几周使用四环(D类)无致畸作用，但应避免中晚期使用。 

维甲酸类是治疗痤疮的有效药物，主要有四种，包括维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀以及异维甲酸。在妊娠前三个月外用维甲酸(C类)以及阿达帕林(C类)可能导致胎儿先天畸形，不推荐妊娠期使用。局部他扎罗汀为X类，妊娠期禁用。口服异维甲酸(X类)和维甲酸(D类)都容易致畸，不推荐使用。 

过氧化苯甲酰(C类)为非抗生素类的抗痤疮药，具有抗菌活性。目前没有人类妊娠期使用的相关研究，如果临床确实需要，可作为妊娠期痤疮的治疗之选。水杨酸(C类)是另一种非抗生素的治疗痤疮药，局部使用经皮肤吸收迅速，吸收量9%～25%，经尿排出缓慢，目前缺乏妊娠期局部使用的相关研究，已知全身使用水杨酸可导致动物胎仔畸形，妊娠期妇女短期、小面积局部应用低浓度(2%～10%)水杨酸较为安全。

壬二酸(十九烷酸)为B类药物，具有抗炎、抗菌和角质层分离效应，局部使用的全身吸收量较低(4%～8%)，对孕妇是安全的，但最好不要在妊娠早期使用。硫磺(C类)一般以洗剂(2%～10%)、乳膏等形式作为温和的角质层分离剂和抑菌剂，孕期小面积使用不大可能有全身影响。

6.治疗银屑病药物 

银屑病的治疗首选外用药物。外用皮质类固醇激素是治疗银屑病的一线药物。为了避免吸收过量，建议不要涂抹过量或涂抹面积过大。只要给药时间短暂，给药面积适当，可局部使用糖皮质激素。当在大面积皮肤上规律地使用糖皮质激素时，要考虑药物经皮肤吸收并转移给胎儿的可能性。一些研究发现吸收过量有低体重新生儿风险。外用卡泊三醇(C类)为二线治疗药物，用于替代外用皮质类固醇，防止外用皮质类固醇吸收过量。

一些动物研究表明，使用卡泊三醇会出现胎儿骨骼异常，但是在人类研究中并未发现这种现象。外用地蒽酚(C类)及外用他克莫司(C类)可作为第三、第四线治疗药物。如果外用皮质类固醇与外用卡泊三醇无效，可考虑使用地蒽酚与他克莫司，后两种药物在人类的治疗数据非常有限，且涂抹面积应非常小。 

对于中度至重度银屑病孕妇而言，需加用口服药物。环孢素(C类)是一个不错的选择，在孕妇器官移植患者中进行的研究未见引起出生缺陷，但缺乏长期观察数据，对胎儿似乎比较安全。生物制剂如英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗均属于B类，但妊娠期临床数据缺乏，选用时应充分权衡治疗获益与对胎儿的未知风险。阿维A属于X类，孕妇及准备怀孕的妇女禁用。甲氨蝶呤(X类)除了可以引起流产外，还可引起畸形、颅缝早闭、发育迟缓等，妊娠期禁用。

7.治疗过敏性皮肤病药物 

外用皮质类固醇激素是治疗孕妇过敏性皮炎的首选药物。外用他克莫司(C类)和吡美莫司(C类)可作为皮质类固醇的替代药物，未见对孕妇造成不良影响的报道。对于患有难治性过敏性皮炎的孕妇，口服中等剂量的类固醇较为安全，环孢素也是一个选择。如强的松、强的松龙、地塞米松、氢化可的松、曲安西龙等，妊娠前三个月内应用属于D类，中后期属于C类。

霉酚酸酯(D类)可用于治疗中度至重度顽固性过敏性皮炎。妊娠期使用酶酚酸酯会出现一些先天性异常，包括唇裂、肾脏、心脏、食管异常及肢体远端异常，妊娠期以及未采取避孕措施的患者禁止使用。

对于皮肤瘙痒症状，可口服抗组胺药物。大部分抗组胺药物包括苯海拉明、赛庚啶、西替利嗪、氯雷他定、氯苯那敏等属于B类药物，在妊娠期使用是安全的。妊娠早期使用溴苯那敏与先天缺陷有关，中晚期使用无禁忌。妊娠期使用西咪替丁(C类)争议较大，应避免使用。

8.治疗结缔组织病药物 

系统性红斑狼疮或严重红斑性狼疮孕妇患者可服用羟氯喹，该药物属于C类。停药会出现红肿，与先天畸形无关。为防止狼疮复发，如在使用该药期间发现怀孕，建议继续治疗。皮质类固醇在妊娠期的使用经验较多，对于皮肤狼疮孕妇患者，短期口服类固醇联合外用类固醇是一个较好的治疗选择。

9.皮肤消毒剂 

目前未见怀孕期局部使用酒精消毒剂发生中毒的报道，推荐怀孕期间使用酒精(乙醇)进行局部消毒。在完整的皮肤、伤口、黏膜以及体腔内使用局部消毒剂如聚乙烯吡咯酮碘，碘可能会转移到胎儿体内，会导致胎儿甲状腺功能失调。孕期只能小范围和短期使用含碘的消毒剂，应避免使用含碘溶液清洁体腔。氯己定可用来对怀孕女性的皮肤和黏膜进行消毒，该药还是有效的产前阴道和外阴消毒剂，以及剖腹产术切面前腹部消毒剂。怀孕期应避免使用具有神经毒性的苯酚衍生物六氯酚。孕期禁用含汞消毒剂。小范围、短期使用龙胆紫、结晶紫以及利凡诺(用于皮肤脓性感染)等药物是可行的。

小结

妊娠期皮肤病患者的治疗用药原则与非孕皮肤病妇女无太大差别。医师在为女性皮肤病患者开具药物时，应仔细询问是否采用避孕措施，是否准备怀孕，或者处于妊娠期的哪一阶段，以便选择合适的治疗药物。为降低药物对胎儿可能造成的不良影响，应尽量避免药物暴露，用药应有明确指征，并在医师、药师的指导下用药。

妊娠期皮肤病患者首选局部治疗，且应短期、小面积使用。对于严重或顽固性皮肤病孕妇患者，应考虑全身用药。早孕期若只为缓解一般性临床症状的，尽量推迟到妊娠中、晚期再进行药物治疗。应参考国际通用的药品安全性分级标准，选用安全性较高的药物。尽量选用临床使用时间较长的老药，避免选用上市时间不长、安全性数据较少的新药。选用药物时应权衡利弊，在有效治疗皮肤病的同时，将不良影响降至最低。