「肿瘤·对话」ASCO 2023丨周清教授：挑战非小细胞肺癌RET耐药，新一代RET抑制剂A400 I期数据公布，惊艳亮相ASCO！

周清教授：RET基因融合在肺癌相对少见，甚至可以说是罕见，发生率仅约1%-2%。但小靶点通常也有非常大的获益，即使发生率不高，由于肺癌整体发病率最高，在大基数背景下，1%-2%也是非常庞大的群体。

针对RET基因融合非小细胞肺癌，国内目前已获批两款RET抑制剂，分别是普拉替尼和塞普替尼。普拉替尼最先获批上市，用于既往含铂类化疗进展后的RET融合非小细胞肺癌，塞普替尼可作为一线及标准化疗后的二线治疗。

虽然已有两款选择性RET抑制剂，但临床需求仍未被满足。为什么这么说呢？很重要的一点是，如在EGFR和ALK家族中，既有可依赖的EGFR抑制剂，又有可依赖的ALT抑制剂，但仍面临耐药的问题。因此需要进一步的研发探索，来克服RET抑制剂耐药进展后，后续无靶向治疗选择的问题。其次，针对当前已有的RET抑制剂，能否更好地提高疗效或降低毒性，都是临床未被满足的需求。

也正是基于此，各大制药公司也在不断地开发新一代可选择性RET抑制剂以满足临床需求：第一是克服耐药，第二是疗效和安全性双优。

此次ASCO大会，我们口头报告的是以吴一龙教授为领导PI在国内开展的多中心临床研究的结果。这是来自四川科伦生物制药公司自主研发的、二代的选择性的RET抑制剂，其在结构上对RET有更高的选择性，具体表现在：第一，对比其他靶点如V-EGFR，其对RET有更强的针对性；第二，能够覆盖G810等已知耐药突变及其他获得性耐药。正是基于这两点，可以称之为二代高选择性RET抑制剂。

周清教授：关于这项研究开展的背景，正如我前面提到的，针对RET抑制剂的研发不只是短期的研究。为克服传统RET抑制剂耐药问题同时进一步地提高疗效和降低毒性，我们正在积极开发二代新型高选择性RET抑制剂。

这项关于科伦的新药KL590586（A400）研究是一项经典的Ⅰ期剂量爬坡和剂量扩展设计试验。剂量爬坡指从非常低剂量如10mg qd到20mg、40mg、60mg、90mg，直到最高120mgqd。经过不断的升阶，找到合适的可扩展到Ⅱ期试验的剂量。经过爬坡剂量设计，我们最终选择的剂量是90mg和60mg，并对两个剂量组同时做扩展。经过扩展并积累更多样本量后，我们又从90mg和60mg中最终选择了90mg作为Ⅱ期的推荐剂量。

之所以做这样的爬坡和扩展，并选择90mg作为Ⅱ期推荐剂量，是因为我们看到随着剂量的升高，药物动力学与剂量有明显的相关性，毒性随着剂量的升高呈现出增强的趋势。当剂量增加至120mg时，虽然没有出现DLT（剂量限制性毒性），但是毒性确实比90mg和60mg时增强，而且部分患者出现尿储留等特殊不良反应。因此，我们停止剂量爬坡，并将120mg作为最高的剂量。但是，我们会倒退一档剂量级，即对90mg作为扩展剂量，这是我们本项研究在剂量上的摸索过程。

同时，基于药代动力学的特点发现血浆血药浓度≥60mg，即60mg、90mg、120mg剂量级，尤其是90mg和120mg两个剂量级对既往G810系列耐药突变有非常好的覆盖作用。因此，基于克服耐药和毒性考量，最终确定90mg剂量级，后续还会有更完整的疗效和安全性数据。

作为Ⅰ期研究，安全性也是大家最关心的。理论上，药物对RET融合选择性越高，针对性越强，毒性就越低。但是，临床前数据是否能够最终成功转化临床，毒性分析结果十分重要。从数据分析可以看出，大多数相关不良反应均属Ⅰ/Ⅱ级，总体Ⅲ级不良反应约23%，划分至不同不良反应中Ⅲ级发生率仅约1%-2%，是非常低的。而且，对比普拉提尼和塞普替尼相对较高的血液学毒性如白细胞下降、贫血、血小板减少，和抗血管反应等，A400的不良反应更多集中在单一肾损害或便秘，血液学毒性和心血管毒性相对较少，仅出现约2%的Ⅲ级贫血。因此，结构上的高选择性不仅耐受性会更好，毒性也有所差异。

对于疗效性。本次报告不局限于RET融合型的非小细胞肺癌，还包括RET突变甲状腺髓样癌和其他少见癌种如胰腺癌和卵巢癌，不过样本量较少，整体肺癌为主。结果显示，在各个癌种中，总体有效率可达63%，疾病控制率达90%以上。绝大多数患者肿瘤负荷明显下降，RET融合非小细胞肺癌，尤其是初治、未接受系统全身治疗的非小细胞肺癌患者中，有效率可高达80%以上！对于既往经治患者，有效率也接近70%，疾病控制率在90%以上。这样的有效率，尤其在一线治疗中，属实非常惊艳！

对于克服耐药问题。在所有入组患者中，15%患者既往接受其他RET-TKI治疗包括多靶点RET-TKI或选择性RET-TKI（7例）。在7例既往接受塞普替尼和普拉替尼治疗患者中，其中5例达到PR，2例虽未达到PR但整体是获益的。由于样本量问题目前尚无法评估有效率。但也带来非常好的信号，即5/7患者可PR获益，有希望实现二代RET抑制剂克服耐药的预期结果。

对于脑转移患者。本项研究专门选择6例颅内转移可评估患者（转移灶＞1cm），5例患者达到PR，其中3例颅内转移灶完全消失，达到CR！因此，A400在脑转移患者中的疗效也是非常惊艳！

在本项Ⅰ期研究探索中，虽然总体样本量偏小，但无论在克服耐药、脑转移，还是毒性耐受性方面，均得到非常鼓舞人心的信号。目前我们正在开展Ⅱ期更大规模的注册性研究，若能如期取得满意的数据，那么相信这款药物有望服务于临床实践。

周清教授：新一代靶向药，无论是RET抑制剂还是其他新药，均是通过分子结构上的改造达到更好的疗效、更低的毒性和更长久的缓解持续时间。

对于A400，由于目前尚未获得中位PFS及持续缓解数据，只能肯定的是，近期有效率非常高，我们也期待未来能够获得更长、更持久的缓解。关于耐药，由于不同耐药机制尚不十分清晰，想要覆盖所有不同的耐药机制克服耐药问题，未来还需探索。此外，我们也非常关注和期待其克服耐药的持续时间，未来还是要一步一步地前进，不断地开发新药更好、更持久地延长患者生存期。

周清教授：没有发现就没有获益，当今时代，一定要高度重视基因检测。对于肺癌，尤其是非小细胞肺癌，推荐如NGS这种的大panel，可覆盖多种药物靶点。即使不能保证覆盖几百个panel，但至少能覆盖目前国内上市的药物靶点，还能检测到一些未知靶点，以满足临床上少见甚至罕见靶点的检测需求。目前国内已获批部分小panel的NGS，一些科研性质的大panel研究也在探索中。我认为NGS对发现罕见靶点，尤其是一些未知变异类型来说非常重要。

当然PCR、FISH等也有自身的优势如快捷、性价高等，有一定的临床使用价值。但是从广覆盖、零遗漏来说，NGS仍具有独特的优势，也希望未来能够出现性价比更高的NGS检测应用于临床。