Nature：科学家发现难治性贫血的潜在药物靶标

糖皮质激素是一类用于治疗外伤、败血症、疟疾、肾透析和化疗等导致的某些类型贫血，促进患者红细胞生成的药物。

现在，怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科学家确定了糖皮质激素的一个靶蛋白。这一研究发现有可能推动研发出可提高这一蛋白质生成，且不会引起与糖皮质激素相关的严重副作用的药物。

研究人员表示，该研究成果具有重要的医学意义，科学家正利用它来寻找一种更好的方法，提高这些患者的红细胞生成。通过它可以重新认识干细胞的自我更新调控机制。并为思考如何能够利用一种RNA结合蛋白来维持干细胞和祖细胞，提供一种全新的方式。

贫血是由于红细胞生成这一多步骤过程发生异常所导致。一些常见贫血可采用一种重组激素红细胞生成素（ EPO ）进行治疗， EPO 通常在红细胞生成较晚阶段刺激红血细胞生成。

然而，也有某些贫血对于 EPO 无反应，大量患者的医疗需求无法得到满足。就先天性再生障碍性贫血（Diamond Blackfan anemia，DBA）而言，患者缺乏足够数量的 EPO 反应细胞。相反，用 prednisone 或泼 prednisolone 等糖皮质激素治疗对 EPO 耐药的DBA和其他贫血，则可提高响应 EPO 的晚期祖细胞数量。但这些药物可造成一系列的不良影响，包括骨密度降低、免疫抑制、生长发育迟缓和白内障，特别是给年轻患者造成了沉重的负担。

在较早期的研究工作中，这组研究人员证实，糖皮质激素是通过作用于红细胞早期祖细胞，即红系爆式集落形成单位（Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E），来促进红细胞生成的。在红细胞生成过程中， BFU-Es 生成了称作为红系集落形成单位（colony forming unit-erythroid, CFU-Es ） 的较晚期祖细胞。随后在 EPO 刺激下， CFU-Es 生成原始红细胞，最终变为红血细胞。在成熟之前 BFU-Es 可分裂多次，但它具有有限的自我更新能力。在接触糖皮质激素后，相比平常 BFU-Es 可以分裂更多次数，使得最终它们生成的红血细胞总量增多。

为了确定糖皮质激素延长 BFU-Es 自我更新期的机制，科学家进一步研究了这些药物对小鼠 BFU-Es 的效应。

研究证实，糖皮质激素提高了 Zfp36l2 蛋白的表达， Zfp36l2 结合到了推动 BFU-Es 分化的信使RNAs （mRNAs）上。在 Zfp36l2 的影响下， BFU-Es 增加了数轮自我更新细胞分裂，最终形成了更多的 EPO 反应性 CFU-Es ，在体外可将红细胞产量提高达20倍。

研究人员表示，发现机体利用一个必需基因来触发这一过程，这令他们感到惊讶。但这还只是刚刚开始。糖皮质激素在这些细胞中的功能，一直就像一个黑盒子，现在科学家了解到了一点点这一黑盒子中发生事件。这将有助于科学家找到一种激素或药物来替代糖皮质激素。

ZFP36L2 is required for self-renewal of early burst-forming unit erythroid progenitors
Stem cells and progenitors in many lineages undergo self-renewing divisions, but the extracellular and intracellular proteins that regulate this process are largely unknown. Glucocorticoids stimulate red blood cell formation by promoting self-renewal of early burst-forming unit–erythroid (BFU–E) progenitors1, 2, 3, 4. Here we show that the RNA-binding protein ZFP36L2 is a transcriptional target of the glucocorticoid receptor (GR) in BFU–Es and is required for BFU–E self-renewal. ZFP36L2 is normally downregulated during erythroid differentiation from the BFU–E stage, but its expression is maintained by all tested GR agonists that stimulate BFU–E self-renewal, and the GR binds to several potential enhancer regions of ZFP36L2. Knockdown of ZFP36L2 in cultured BFU–E cells did not affect the rate of cell division but disrupted glucocorticoid-induced BFU–E self-renewal, and knockdown of ZFP36L2 in transplanted erythroid progenitors prevented expansion of erythroid lineage progenitors normally seen following induction of anaemia by phenylhydrazine treatment. ZFP36L2 preferentially binds to messenger RNAs that are induced or maintained at high expression levels during terminal erythroid differentiation and negatively regulates their expression levels. ZFP36L2 therefore functions as part of a molecular switch promoting BFU–E self-renewal and a subsequent increase in the total numbers of colony-forming unit–erythroid (CFU–E) progenitors and erythroid cells that are generated.