郑加麟/夏骁寰等综述：小胶质细胞线粒体功能障碍—探究AD新视角

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是世界上最常见的神经退行性疾病之一，也是导致痴呆的主要原因。越来越多的研究发现，小胶质细胞作为中枢神经系统中主要的免疫细胞，其介导的神经炎症是AD发生发展的关键因素，但具体机制尚不清楚。最近的研究发现，线粒体功能障碍的出现先于小胶质细胞激活及其驱动的神经炎症。因此，深入了解AD病理状态下线粒体功能障碍与小胶质细胞激活之间的关系，对于揭示AD的发病机制、探索AD早期预测、诊断和治疗的有效靶点具有重要意义。

近日，同济大学医学院郑加麟教授和夏骁寰研究员团队在Journal of Neuroinflammation发表重要综述，阐述了线粒体DNA（mtDNA）、线粒体代谢、线粒体质量控制的改变在AD小胶质细胞激活中的作用，并为靶向小胶质细胞线粒体作为AD潜在的治疗策略提供了全面的见解。论文的第一作者为同济大学附属同济医院博士研究生李云，通讯作者为同济大学附属同济医院郑加麟教授、夏骁寰研究员。

mtDNA

线粒体是细胞核外唯一具有遗传效应的物质，是一种半自主的细胞器，拥有自己独特的圆形基因组，称为mtDNA。由于缺乏组蛋白的保护，mtDNA极易受到各种损伤，特别是附近产生的活性氧（ROS）。因此，线粒体基因突变的可能性是核基因的10倍。mtDNA的完整性是线粒体适当能量供应所必需的，因为它编码线粒体呼吸链复合物的几个亚基以及其他线粒体蛋白。

1.1 mtDNA与AD

越来越多的证据表明mtDNA异常与AD发病机制有关。临床研究发现，与对照组相比，AD患者额叶皮层中的mtDNA水平降低了30%-50%。并且有研究发现，mtDNA的遗传变异显著影响AD风险。动物研究也表明，mtDNA可改变小鼠大脑的学习、探索、感觉发育和解剖结构。因此，mtDNA异常和损伤与AD的发生发展密切相关。

1.2 小胶质细胞mtDNA和AD

小胶质细胞mtDNA的突变或缺失与AD和其他神经系统疾病有关。最近的一项研究评估了人类AD大脑中小胶质细胞mtDNA耗竭的情况，并确定了3个具有不同AD病理易感性的大脑区域和相应疾病分期的小胶质细胞mtDNA耗竭水平之间的相关性，提示小胶质细胞mtDNA异常是AD的早期事件。

小胶质细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor, prr)识别损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)来感知细胞损伤和应激。mtDNA作为一种DAMP，通过TLR9、cGAS-STING和NLRP3炎症小体加剧炎症微环境，诱发线粒体功能障碍。由此导致mtDAMPs进一步释放增加，激活更多的小胶质细胞来传播神经炎症，形成恶性循环。因此，mtDNA异常会引发线粒体功能障碍，引起炎症反应和小胶质细胞活化，最终导致不可逆的神经元死亡和神经胶质功能丧失（图1）。图1. AD与小胶质细胞mtDNA异常

线粒体能量代谢

线粒体是细胞的能量工厂，在大脑的能量代谢中起着核心作用。线粒体能量代谢是一个复杂的过程，由包括三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）/ETC在内的多个部分组成。

2.1 线粒体能量代谢与AD

大量证据表明，葡萄糖利用降低引起的代谢受损是AD早期的普遍特征。最近一项针对2000个大脑和400个脑脊液样本的大规模蛋白质组学研究发现，与葡萄糖代谢相关的蛋白质网络模块是AD病理和认知障碍相关的关键致病因素。在衰老和AD啮齿动物模型中，TCA循环关键酶丙酮酸脱氢酶（PDH）和2-氧戊二酸脱氢酶（2-OGDH）活性降低，衍生代谢物（谷氨酸、谷氨酰胺、GABA和NAA）水平显著降低。此外，在AD患者的死后大脑皮层、颞叶皮层和海马中也发现了ETC复合物III和IV的活性受损。这些发现表明线粒体代谢紊乱与AD的发病机制密切相关。

2.2 小胶质细胞线粒体能量代谢和AD

在大脑中，葡萄糖通过糖酵解和OXPHOS满足小胶质细胞的能量需求。小胶质细胞表达糖酵解和氧化代谢基因，并且可以在两个代谢程序之间切换，以响应生理和病理条件下的能量需求。此外，小胶质细胞还表达转运蛋白和其他参与脂肪酸和谷氨酰胺代谢的基因，使小胶质细胞能够在不同病理状态下做出适应性调整。

小胶质细胞线粒体能量代谢紊乱和代谢重编程与AD的发生发展直接相关（图2）。在AD细胞模型及转基因小鼠脑内均发现了小胶质细胞的代谢重编程。代谢重编程和功能障碍可诱导小胶质细胞活化，导致促炎细胞因子和神经毒性分子的过量产生，从而加剧AD患者的神经炎症和神经毒性。

图2. AD与小胶质细胞中的线粒体能量代谢

线粒体质量控制

线粒体质量控制是一个总称，包括分裂和融合过程、线粒体运输和线粒体自噬。线粒体以不断变化的动态状态存在，线粒体分裂融合对于维持线粒体的生长、形状、分布和结构至关重要。当线粒体的内容物和细胞器受损时，根据损伤程度，会触发另外两种线粒体质量控制机制，即线粒体自噬和线粒体衍生囊泡（MDV）形成。完全丧失功能的线粒体将会通过线粒体自噬途径被讲解，以维持线粒体的健康。因此，线粒体分裂、融合、线粒体自噬和MDV是高度关联的过程，在衰老和神经变性过程中控制细胞命运（图3）。

3.1 线粒体质量控制与AD

线粒体动力学异常，尤其是线粒体过度分裂导致的线粒体碎片化，是AD进展的早期事件。此外，在AD病理条件下也观察到了线粒体自噬被抑制，并与早期Tau病理密切相关。线粒体自噬的恢复逆转了各种AD模型中Aβ-和p-Tau诱导的突触功能障碍和认知障碍，表明线粒体质量控制障碍是AD发病机制的重要因素，也是AD的潜在治疗靶点。

3.2 小胶质细胞线粒体质量控制与AD

线粒体分裂融合的失衡显著影响小胶质细胞介导的神经炎症。在AD小鼠模型中，由于线粒体动力学失调，活化小胶质细胞中线粒体受损。这些受损的线粒体被释放到细胞外，通过靶向附近的星形胶质细胞来诱导先天免疫应答，进而释放出更多功能失调的线粒体，产生正反馈，加速神经炎症。AD小鼠大脑中神经胶质细胞异常激活和炎症反应可以通过抑制线粒体分裂来缓解。

线粒体自噬受损是AD的潜在因素。在AD患者脑组织、转基因小鼠及细胞模型中，观察到线粒体功能障碍和线粒体自噬缺陷，并介导Aβ和p-Tau病理，诱发脑内炎症反应。挽救线粒体自噬可显著改善相关病理，表明线粒体自噬是介导小胶质细胞炎症反应和吞噬能力的关键过程，提示线粒体自噬可能成为AD的治疗靶点。

图3. AD与小胶质细胞线粒体质量控制

总结与展望

目前，关于AD的发病机制已有多种假说，其中线粒体功能障碍已成为一个热点。越来越多的证据表明线粒体功能障碍与小胶质细胞介导的神经炎症密切相关。细胞和动物实验结果均显示，挽救受损的小胶质细胞线粒体，可能是治疗AD的有效靶点。因此，对小胶质细胞线粒体的深入研究将对探究AD发病机制、早期诊断及治疗措施提供新的视角。