ASCO 2014：曲妥珠单抗是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准(ALTTO研究)

中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河 江苏省肿瘤医院 冯继峰

人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的双靶向治疗是近年来的研究热点，从早期乳腺癌的新辅助治疗到晚期乳腺癌的姑息治疗，再到本届ASCO年会公布的ALTTO研究都关注这样的学术热点。在美国中部时间6月1日下午举行的全体大会报告(Plenary Session)专场中，ALTTO研究作为探讨曲妥珠单抗与拉帕替尼双靶向辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的重量级研究成为本届ASCO年会最令人瞩目的乳腺癌研究之一，备受关注。

研究简介

ALTTO 研究是一项国际多中心、随机Ⅲ期临床研究，全球共有44个国家的946家单位参加。在2007年6月至2011年7月间，研究共入组8381例新诊断的HER2阳性早期乳腺癌患者，其中亚洲人群2340例。患者在术后随机分入曲妥珠单抗单药组(T，2097例，治疗52周)、拉帕替尼单药组(L，2100例，治疗52周)、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼组(T→L，2091例，T治疗12周后洗脱6周随后序贯L治疗34周)、曲妥珠单抗联合拉帕替尼组(T+L，2093例，治疗52周)。抗HER2治疗可在完成全部化疗后序贯开始，或在蒽环类之后与紫杉类同时使用，或与非蒽环类及铂类联合使用，研究中大多数患者(4613例)在化疗结束后序贯抗HER2治疗，3768例患者是抗HER2治疗与化疗联合使用。ALTTO研究的主要终点是无病生存(DFS)率，次要终点包括总生存(OS)、至复发时间(TTR)及安全性等。研究设计联合组(T+L)对比T组和序贯组(T→L)对比T组达到统计学差异的P值均应≤0.025。

研究预计在850 个DFS事件发生时或中位随访时间达4.5 年时进行疗效分析。第一次中期分析结果显示拉帕替尼单药组的疗效不可能非劣效于曲妥珠单抗单药组，且腹泻、皮疹等不良反应发生率较高，2011年独立数据监察委员会建议关闭拉帕替尼单药组。此次ASCO没有再公布此组患者的数据。

研究结果

在本届ASCO年会上，格布哈特(Martin Piccart Gebhart)报告了ALTTO 研究中位随访4.5年的结果，此时仅发生了555个DFS事件数。

疗效方面：拉帕替尼未能增加DFS和OS获益

疗效数据显示，研究未达到主要终点，即联合组(T+L)及序贯组(T→L)与曲妥珠单抗单药组(T)相比，均未显著改善患者DFS。T组、T→L组和T+L组的4年DFS率相当，分别是86%、87%和88%(图1)，其中T+L组对比T组的风险比(HR)=0.84，P=0.048;T→L 组对比T组的HR=0.96，P=0.610，两组P值均未达到统计学差异。亚组分析显示，无论患者激素受体状态(阳性或阴性)和化疗时机(抗HER2治疗与化疗序贯或联合)如何，T→L组和T+L组较T组均未显示有DFS优势。在OS方面，T组、T→L组和T+L组的4年OS率也相当，分别是94%、95%和95%，其中T+L组对比T组的HR=0.80，P=0.078;T→L 组对比T组的HR=0.91，P=0.433，两组P值也没有达到统计学差异。

依从性方面：曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼

针对靶向药物剂量的分析显示，在化疗结束后序贯抗HER2治疗亚组，T+L组和T→L组中曲妥珠单抗治疗剂量≥85%的患者比例分别达92%和97%(这与T组的94%相当)，而拉帕替尼治疗剂量≥85%的患者比例分别为72%和78%。

同样，在抗HER2治疗与化疗联合使用亚组，T+L组和T→L组中曲妥珠单抗治疗剂量≥85%的患者比例分别达91%和98%(这与T组的92%相当)，而拉帕替尼治疗剂量≥85%的患者比例分别为60%和74%(图2)。

安全性方面：含拉帕替尼治疗组的主要不良事件发生率更高

安全性数据显示，含拉帕替尼治疗组腹泻、肝脏毒性和皮疹发生率较曲妥珠单抗单药组均更高，T+L组与T组相比分别是75%对20%、23%对16%、55%对20%，T→L组与T组相比分别是50%对20%、24%对16%和49%对20%(图3);而且T+L组和T→L组≥3级不良事件的发生率较T组也更高。T+L组、T→L组和T组的任何心脏事件发生率分别为3.7%、2.4%和4.5%，主要心脏事件发生率分别为0.97%、0.25%和0.86%。

ALTTO研究表明，在1年曲妥珠单抗辅助治疗的基础上加入拉帕替尼(无论序贯还是联合)，均未能改善HER2阳性早期乳腺癌的DFS和OS，且不良反应发生率更高;曲妥珠单抗的患者依从性也明显优于拉帕替尼，再次证实1年曲妥珠单抗辅助治疗是安全有效的标准治疗。

图1 ALTTO研究的DFS分析结果

图2 达到≥85%抗HER2药物预设剂量的患者比例

图3 各治疗组的主要不良事件发生率

专家观点：

ASCO前主席GeorgeW.Sledge教授现场点评

ALTTO结果令人失望，曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼不能提高疗效，且带来更多不良反应，告诉我们，拉帕替尼不能用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，且应重新看待新辅助和辅助治疗的关系。众多曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向新辅助研究显示，双靶向治疗可提高病理学完全缓解率(pCR)，但双靶向在新辅助治疗中的出色疗效在辅助阶段并未体现。科尔扎(Cortazar)等的研究显示，pCR的增加不能带来无事件生存(EFS)和OS的获益。我们等待帕妥珠单抗的双靶向辅助研究结果帮助我们揭开谜团。

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授

ALTTO研究未达到主要研究终点，即对HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼两组的4年DFS率未明显优于曲妥珠单抗单药组。既往NeoALTTO研究显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，其pCR显著高于曲妥珠单抗单药组(51.3%对29.5%，P=0.0001)。基于该研究结果，有学者推测ALTTO研究中，双靶向联合辅助治疗的疗效可能优于单靶向。然而，ALTTO研究的结果出乎预料，双靶向在NeoALTTO研究的pCR显著改善未能转化为ALTTO研究中的DFS改善，这提示我们需要对乳腺癌的辅助和新辅助治疗策略重新思考。

另外，ALTTO研究未达到主要研究终点可能与DFS事件数的不足有关。该研究预设的疗效分析时间是在达850个DFS事件时或中位随访时间达4.5年时，分析基于先达到的主要终点。然而，研究在达到中位随访4.5年时，DFS事件数仅有555个，较预设少近300个，如果进一步延长随访时间，即待DFS事件达到850个时，结果可能会有新发现。然而，就目前ALTTO研究结果来看，不建议在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中加入拉帕替尼，1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是标准治疗，现行指南如美国国立综合癌症网络(NCCN)《乳腺癌临床实践指南》中或许应该明确这一点，从而给广大临床医生指导实践。

江苏省肿瘤医院冯继锋教授

ALTTO研究是今年ASCO年会上最受关注的乳腺癌研究之一，探讨了双靶向治疗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗效，然而未达主要研究终点，即曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼较曲妥珠单抗单药辅助治疗未显示有DFS和OS优势，且拉帕替尼治疗的不良反应更多，患者依从性更差。

ALTTO研究中，曲妥珠单抗单药组无论在化疗结束后序贯应用还是与化疗联合应用，均有较高比例的患者完成了≥85%的预设剂量，分别为94%和92%。然而，在曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼组，不能完成曲妥珠单抗预设剂量的患者比例<9%，但高达22%以上的患者无法完成≥85%的拉帕替尼预设剂量，尤其当拉帕替尼联合曲妥珠单抗与化疗联合使用时，不能完成拉帕替尼预设剂量的患者比例高达40%。这些数据都显示，曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼。另外，与曲妥珠单抗单药治疗相比，联合组和序贯组的腹泻、皮疹和肝脏毒性不良反应发生率更高，其中3～4级不良反应的发生率也更高，这可能会影响患者的依从性。基于ALTTO研究随访4.5年的结果，拉帕替尼目前还不能作为HER2阳性早期乳腺癌的辅助用药。