年终大盘点|2023帕金森病十大科学研究进展

论坛导读：帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是由英国医生詹姆斯帕金森(JamesParkinson)在1817年一篇关于震颤性麻痹的文章中提出的，是世界上发病率仅次于阿尔兹海默症的第二常见慢性神经退行性疾病。帕金森病患者占总人口的 1%～2%，主要表现为静止性震颤、僵直和运动迟缓。

随着老龄化社会来临，帕金森病的患病率逐年增长，发展形势十分严峻，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后危害我国中老年人健康的“第三大杀手”。中国帕金森病治疗指南（第四版）指出，到2030年，我国帕金森病患者数将达500万，几乎占到全球患者数的一半。患病人数的激增将给各国的卫生体系带来巨大挑战。近年来，得益于基因检测技术、影像学技术、人工智能等技术的迅猛发展，帕金森病诊断性生物标志物的开发，已经取得许多实质性的研究进展。为此神经科学论坛每年一度评选出2023年帕金森病十大科学研究进展，以期促进中国帕金森病诊疗事业迅速发展。

1. NAT Med： 神经假体设备助力帕金森病患者再行走

来自瑞典洛桑联邦理工学院的科研团队2023年11月在《Nature Medicine》杂志发表论文，研究者们开发了一种神经植入假体装置，通过硬膜外刺激（EES）腰骶部背根神经，大幅度缓解PD导致的运动障碍。试验中一名有30年PD病史的患者已经使用了该装置2年，曾经无法自主行走，如今已经能够单独户外散步数公里。

参与这项研究的PD患者是一位62岁的男性，他有30年PD病史，约20年前接受了DBS治疗，也使用了多巴胺替代疗法。但是这没能逆转他的疾病，到参加试验之前，他每天都会跌到5-6次，并不得不因为身体原因停止工作长时间待在家里。

令人欣喜的是，传感器已经能够达到很好的效果，患者的运动障碍大幅度改善，步态已经很接近健康人的行走模式。与动物实验一致，患者的EES+DBS联用也一定程度上提升了效果。

研究者们专门针对冻结步态设计了一个包括频繁转弯、躲避障碍、穿过狭窄空间的行走任务，可见在EES开启时，患者的冻结步态几乎完全消失。

过去的2年中，患者每天使用EES达到8小时，仅在长时间坐着和睡觉时关闭EES。现在，他能够在EES的帮助下，在自然中散步几公里。

原文索引：Milekovic, T., Moraud, E.M., Macellari, N. et al. A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02584-1

2. SCI Adv：parkin基因突变导致帕金森病新机制

来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现了一种基因 parkin 的突变会导致家族性帕金森病的新机制。这一发现为帕金森病治疗开辟了一条新途径。相关研究结果发表在2023年7月21日的Science Advances期刊上。

线粒体是细胞能量的主要生产者，而溶酶体则负责回收细胞正常功能过程中积累的细胞碎片。这些细胞器在我们的大脑中尤为重要，因为神经元高度依赖线粒体产生能量，而由于神经元的活动，它们会产生大量的细胞碎片，这些碎片必须由溶酶体清除。

研究者发现parkin基因突变会导致人体细胞中的两个关键工作者---溶酶体和线粒体---之间的联系中断。溶酶体通过提供线粒体功能所需的关键代谢物来帮助线粒体。线粒体必须输入许多基本成分，但人们对其中一些代谢物的来源并不十分清楚。另一方面，溶酶体是细胞中的回收工厂，因此会产生许多可供线粒体等其他细胞器使用的分解产物。

原文索引：Peng W, et al. Parkin regulates amino acid homeostasis at mitochondria-lysosome (M/L) contact sites in Parkinson's disease. Sci Adv. 2023 Jul 21;9(29):eadh3347. doi: 10.1126/sciadv.adh3347. 

3. Neuron：发现激活帕金森病神经元中Parkin新机制

来自美国西北大学的研究人员挑战了人们这种触发帕金森病产生的普遍看法。研究者发现神经元突触的功能障碍导致了多巴胺的缺失，并先于神经变性出现。这一发现有望为治疗这种疾病开辟了一条新途径。相关研究结果于2023年9月15日在线发表在Neuron期刊上。

帕金森病患者占总人口的 1%～2%，主要表现为静止性震颤、僵直和运动迟缓。这些运动症状是由于中脑中的多巴胺能神经元逐渐丧失造成的。多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）的退化被普遍认为是导致帕金森病的首要原因。研究已证实，PINK1 或 Parkin 的两个拷贝都发生突变的人会因为线粒体自噬功能失效而患上帕金森病。

在这项研究者研究了源自患者的中脑神经元，这一点至关重要，因为小鼠和人类的多巴胺能神经元具有不同的生理机能，在小鼠神经元上的发现无法转化到人类身上。研究发现在各种遗传形式的帕金森病中，多巴胺能突触的功能都不正常。这项新的研究以及 Krainc 实验室近期的其他研究解决了该领域的一个主要空白：与帕金森病有关的不同基因是如何导致人类多巴胺能神经元退化的。这项研究发现了激活患者神经元中 Parkin 的新机制。如今，需要开发能刺激这一通路的药物，校正突触功能障碍，并希望能预防帕金森病中的神经元变性。

原文索引：Song P, et al. Parkinson's disease-linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons. Neuron. 2023 Dec 6;111(23):3775-3788.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2023.08.018. 

4.SCI Adv：高强度锻炼有望延缓帕金森病的病程

来自意大利圣心天主教大学等研究机构的研究人员发现高强度锻炼可以减缓帕金森病的病程。他们还发现锻炼对大脑可塑性产生积极影响的新机制。这一结果可能为新的非药物疗法铺平道路。相关研究结果发表在2023年7月14日的Science Advances期刊上。

先前的研究已表明高强度的体育锻炼与一种关键生长因子---脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）---的产生增加有关。这些作者能够在早期帕金森病动物模型中通过为期四周的跑步机训练再现这种现象，并首次展示了这种神经营养因子如何决定体育锻炼对大脑的有益影响。

在这项研究中采用多学科方法，运用不同技术测量神经元存活、大脑可塑性、运动控制和视觉空间认知的改善情况，为锻炼的神经保护作用提供了实验支持。

在每天的跑步机训练中观察到的主要效果是减少病理性α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集物的扩散，其中在帕金森病中这些聚集物导致特定大脑区域（黑质致密部和纹状体---构成所谓的黑质纹状体通路）中神经元的渐进式功能障碍，这对运动控制至关重要。  

体育锻炼的神经保护作用与释放神经递质多巴胺的神经元的存活以及纹状体神经元呈现多巴胺依赖性可塑性的能力有关。因此，依赖于黑质纹状体活动的运动控制和视觉空间学习能力在接受高强度训练的动物中得以保留。

这项研究还发现BDNF的水平会随着锻炼而增加，它能与谷氨酸的NMDA受体相互作用，使纹状体中的神经元对刺激做出有效反应，其效果会持续到运动练习之后。

原文索引：Marino G, et al. Intensive exercise ameliorates motor and cognitive symptoms in experimental Parkinson's disease restoring striatal synaptic plasticity. Sci Adv. 2023 Jul 14;9(28):eadh1403. doi: 10.1126/sciadv.adh1403.

5.JAMA Neuro：孤独感会增加患帕金森病风险

来自美国佛罗里达州立大学医学院的研究团队通过对近50万参与者长达15年的随访发现，孤独感与PD风险增加37%有关。考虑了人口社会学因素、社会经济地位、社会孤立、PD多基因风险评分、吸烟、运动、BMI、糖尿病、高血压、卒中、心肌梗死、抑郁症和精神科就诊经历因素后，孤独感仍与PD风险增加25%有关。研究成果发表在2023年11月1日的JAMA Neurology期刊上。

这项研究使用了英国生物库的参与者数据，是否感到孤独是由参与者通过问卷自己报告的。研究共纳入491603例参与者，年龄介于38-73岁，54.4%为女性。在15.58年的随访中，2822例参与者被诊断出PD，其中2273例报告未感到孤独，549例报告感到孤独。

主要分析表明，与未报告孤独的参与者相比，报告孤独的参与者患PD的风险提高37%，这种关联在不同的风险评估模型中基本保持一致，基础模型（模型1）校正了年龄和性别，后续的模型2-5除此之外还额外校正了教育程度和汤森剥夺指数、社会孤立、PD多基因风险评分、吸烟和运动，比较它们的结果可以看出，以上这些混杂因素并没有显著减弱孤独感与PD风险之间的关联。

基于研究的发现，孤独感可能通过多种途径增加PD风险，例如代谢、炎症和神经内分泌途径，他们猜测，也可能存在其他的介导因素，例如小胶质细胞介导的神经炎症。未来，需要更多的研究确定孤独感增加PD风险的机制，以及其他有价值的研究方向，包括PD发生前后孤独感的变化，这对理解孤独感作为PD的风险因素以及潜在的后遗症具有意义。

原文索引：Terracciano A, Luchetti M, Karakose S, Stephan Y, Sutin AR. Loneliness and Risk of Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2023 Nov 1;80(11):1138-1144. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.3382.

6.Nature：改进细胞疗法有望引发帕金森病治疗新变革

来自美国麻省总医院和麦克林医院等的研究人员将一种称为调节性T细胞（Treg）的免疫细胞作为神经元细胞疗法的补充手段，减少了啮齿类动物模型接受这种细胞疗法后发生的不良反应。相关研究结果于2023年7月12日在线发表在Nature期刊上。

自20世纪80年代以来，细胞疗法一直面临着一个重大障碍：移植细胞存活率低。科学家们提出了多种机制来解释细胞死亡，并进行了各种改进以提高细胞存活率。三年前，Kim及其研究团队在对一名散发性帕金森病患者的首次个性化细胞疗法中证实，个性化细胞疗法可用于替代多巴胺神经元。然而，他们的研究结果仅限于单个患者，有限的移植细胞存活率仍然是一个关键挑战。

在这项新的研究中，研究者假设Treg细胞能维持免疫平衡、抑制炎症并防止免疫排斥---能与神经元共同移植，以减轻针刺创伤并提高细胞存活率和促进疾病恢复。为了验证这一点，首先在先前验证的帕金森病小鼠和大鼠模型中移植了中脑多巴胺能神经元。他们观察了这种手术过程如何导致脑组织急性炎症和不良免疫反应，称之为“针刺创伤（needle trauma）”。

Treg细胞不仅提高了移植多巴胺能神经元的存活率，还显著抑制了宿主大脑中非多巴胺能细胞（包括反应性炎症细胞）的生长。这一发现意义重大，因为与细胞移植相关的一个潜在危险往往是不良、潜在有害细胞的生长。细胞疗法最重要的标准是安全性。针刺创伤导致了严重的脑细胞死亡。然而，Treg细胞能够抑制它们的死亡，以及不利的神经炎症和进入损伤部位的不需要的外周免疫细胞。

原文索引：Park TY, et al. Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease. Nature. 2023 Jul;619(7970):606-615. doi: 10.1038/s41586-023-06300-4.

7.NAT Med：智能手表有助于提前预测帕金森病

来自英国卡迪夫大学的研究人员一项研究显示可穿戴设备（智能手表）可以在帕金森病出现标志性症状前7年识别出帕金森病，并可以做出临床诊断。这表明被动采集的运动追踪数据或能作为预测帕金森病未来发展的早期指标，这些数据或能实现相对低成本且无创的大规模人群筛查。研究成果2023年7月3日发表在 Nature Medicine 期刊上。

目前，全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。患者大脑中产生多巴胺的神经元丧失，影响运动和认知，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。作为一种神经退行性疾病，帕金森病在确诊时神经系统变性通常已持续多年，此时约有50%-70%的运动功能相关神经元已经受到影响。提早发现有帕金森病风险的个体或能让更多受试者加入为该疾病设计保护性疗法的临床研究。

研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank）采集年龄在40-69岁的103712人的数据，这些参与者在2013-2016年期间佩戴了7天的医疗级智能手表。这些智能手表在7天时间内连续测量佩戴者的平均加速度（运动加速）。然后研究团的将其与另一组已被诊断出帕金森病的参与者的数据对比。

研究发现与运动加速和睡眠质量相关的特定模式与帕金森病的未来发病和/或现有确诊有关。白天的平均运动加速在帕金森病确诊前的几年里会减慢，而帕金森病确诊患者的睡眠障碍比其他临床疾病患者更严重，比如其他神经退行性疾病和运动障碍。相比常用的临床标志物，如来自生活方式、遗传学、血液生化学和患者报告症状的指标，使用来自运动追踪设备的数据训练的人工智能（AI）模型能更好地区分临床诊断和预诊断的帕金森病。

使用人工智能（AI）可以从智能手表数据中识别出将来会患上帕金森病的人，该模型在预测一个人是否会患上帕金森病方面，比任何其他风险因素或其他公认的疾病早期迹象都要准确，而且还能预测将来被诊断出帕金森病的时间。

原文索引：Schalkamp AK, Peall KJ, Harrison NA, Sandor C. Wearable movement-tracking data identify Parkinson's disease years before clinical diagnosis. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2048-2056. doi: 10.1038/s41591-023-02440-2. 

8.Nat Commun：基因干细胞为帕金森病治疗带来新希望

来自丹麦奥胡斯大学的研究人员通过敲除人多能干细胞中的转录因子——GBX2和CDX1/2/4，构建了谱系限制未分化干细胞（LR-USCs），这些干细胞能够具有更强的生成特定神经细胞——多巴胺能神经元的能力。在帕金森病大鼠模型中，产生了更强、更持久的治疗效果。研究成果2023年12月5日发表在 Nature Communications 期刊上。

研究团队使用了基因敲除方法来限制细胞命运并防止向非中脑多巴胺能（mesDA）神经元的分化，以增强向mesDA神经元的分化。具体而言，研究团队专注于早期发育阶段，当主要的谱系选择被做出时，确定了对这些谱系至关重要的转录因子决定因子——GBX2和CDX1/2/4，而它们对于mesDA命运则不是必需的。通过诱导非多巴胺谱系表达的谱系决定基因发生功能缺失突变，产生了可以在未分化多能状态下扩增的干细胞，并在分化时限制其潜力。研究团队将其命名为——谱系限制未分化干细胞（LR-USCs）。重要的是，LR-USC在体外和体内的中脑和后脑条件下生成了显著更多的mesDA神经元。

研究团队对多能干细胞进行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它们转分化为错误类型的神经细胞。新改造的干细胞具有更强的生成特定神经细胞——多巴胺能神经元的能力。

该研究还进一步证明，这种基因工程改造的干细胞改善了帕金森病大鼠模型的运动恢复。在大鼠模型身上进行的实验表明，培养干细胞的数量和纯度对治疗效果和持续时间至关重要。这一突破治疗帕金森病患者的治疗带来了一种潜在的新方法。

原文索引：Maimaitili M, et al. Enhanced production of mesencephalic dopaminergic neurons from lineage-restricted human undifferentiated stem cells. Nat Commun. 2023 Dec 5;14(1):7871. doi: 10.1038/s41467-023-43471-0.

9. Cell：基因治疗可选择性操控帕金森病神经环路

来自中国科学院深圳先进技术研究院的研究人员及其合作者开发出一种基因治疗策略，可选择性地操纵受帕金森病影响的神经回路，从而在啮齿类动物和非人灵长类动物中减轻帕金森病的核心运动症状。相关研究结果于2023年11月2日在线发表在Cell期刊上。

在帕金森病中，多巴胺耗竭会导致这种直接通路的活动减退和这种间接通路的活动过度，从而引起多种运动症状。基于左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）的治疗有助于恢复这种多巴胺系统的功能，是治疗帕金森病的主要方法。遗憾的是，几乎所有长期接受左旋多巴治疗的患者都会出现运动并发症，比如运动波动和运动障碍。因此，精确、高效和稳定的治疗方法非常必要。

由于黑质网状部接受来自D1-MSN的密集投射，而没有接受来自D2-MSN的投射，这些作者提出，可以通过向黑质网状部注射高效逆向腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）来选择性标记D1-MSN，然后通过在这种逆向AAV中引入神经元活动调节元件来专门操纵D1-MSN。

研究者开发了一种新型 AAV衣壳AAV8R12，用于对纹状体中的 D1-MSN 进行高效逆向标记，还开发了一种新的启动子 G88P2/3/7，具有很强的 D1-MSN 活性。这种基因治疗策略利用化学效应物rM3D配合全身给送的激活药物，能够特异性激活D1-MSN，从而驱动D1-MSN介导的直接通路。

在帕金森病灵长类动物模型中，给送这种靶向 D1-MSN 的神经回路特异性基因疗法后，运动迟缓、僵硬和震颤等典型运动症状得到了极大改善。例如，运动迟缓大大减少，震颤完全消失，运动技能得到恢复。与左旋多巴治疗非特异性地激活大脑和外周器官中的多巴胺系统不同，这种新方法精确地操纵了D1-MSN介导的直接通路。

与左旋多巴治疗相比，这种操纵神经回路的基因疗法不仅疗效显著，而且起效更快、持续时间更长。单次给送后症状缓解持续时间超过 24 小时，而左旋多巴的典型治疗窗口期为 6 小时。在长期（即八个月以上）应用基因疗法后，左旋多巴治疗后出现的运动障碍等运动并发症消失了。除了显示出治疗帕金森病的潜力外，这种操纵神经回路的基因疗法还为未来开发治疗其他脑部疾病的基于神经回路的靶向治疗策略铺平了道路。

原文索引：Chen Y, et al. Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson's disease model. Cell. 2023 Nov 22;186(24):5394-5410.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.10.004.

10. SCI Adv：微塑料污染会增加患帕金森病风险

来自杜克大学杜克神经变性和神经治疗中心的一项研究指出阴离子型聚苯乙烯纳米塑料与人类α-突触核蛋白的高亲和力结合促进了α-突触核蛋白的聚集，并在小鼠模型中显示了潜在的神经系统影响，提出了微塑料可能与帕金森病风险相关的新观点。相关研究成果2023年11月17日发表在Science Advances 期刊上。

如今我们的日常生活中充满了各种各样的塑料制品，随着塑料的广泛使用和大规模生产，一种微小但潜在威胁的存在逐渐引起了人们的关注，那就是微塑料。微塑料是指直径小于5毫米的塑料颗粒，甚至包括了更小的纳米级颗粒。它们不同于我们通常看到的大块塑料废弃物，因为它们微小的足以逃离肉眼的视线。然而，正是这些微小的颗粒可能构成了环境和生态系统的潜在威胁。

为了确定阴离子型纳米塑料污染物对α-突触核蛋白聚集是否具有催化作用，作者使用高浓度的α-突触核蛋白单体蛋白与聚苯乙烯纳米塑料混合，检测α-突触核蛋白聚集的变化。结果发现，在α-突触核蛋白单体蛋白的存在下，与聚苯乙烯纳米塑料混合后，几天内即可在溶液中观察到模糊的白色泡沫状界面，6天后整体呈浑浊状态。利用负染透射电子显微镜（TEM）检查后发现，3天内就可从单个塑料颗粒中观察到多个α-突触核蛋白纤维，与阴离子型聚苯乙烯纳米塑料的效应相反，使用类似实验的带电石墨烯纳米颗粒对α-突触核蛋白的聚集产生抑制作用，暗示了不同成分的纳米颗粒与α-突触核蛋白的相互作用可能存在一定的特异性。分子动力学模拟显示出了α-突触核蛋白与阴离子型纳米塑料能够形成稳定的复合物，且这种复合物的形成时特异性结合的结果，中性和阳离子型纳米塑料没有形成类似的稳定复合物。

这项深入探讨了小型α-突触核蛋白纤维和阴离子聚苯乙烯纳米塑料在神经系统中的相互作用的研究进展揭示了它们在神经元内的分布、运输模式以及对α-突触核蛋白聚集的潜在影响。这些发现引发了我们对纳米塑料对神经系统健康可能产生的潜在风险的关注。尽管研究还处于初步阶段，但这为未来深入了解微塑料对神经疾病风险的影响提供了重要线索。这对于我们理解环境污染与神经系统疾病之间的关系，以及采取措施来减缓这一潜在风险具有重要启示。

原文索引：Liu Z,et al. Anionic nanoplastic contaminants promote Parkinson's disease-associated α-synuclein aggregation. Sci Adv. 2023 Nov 15;9(46):eadi8716. doi: 10.1126/sciadv.adi8716.