2016年EULAR关于痛风的治疗推荐—2016年EULAR会听课笔记
2016-06-12 北医三院刘湘源 中国风湿病公众论坛
痛风是慢性高尿酸血症（尿酸超过饱和点400umol/L）导致尿酸盐晶体沉积引起的。特发性高尿酸血症发病与饮食和遗传因素相关。随着血尿酸持续增高，晶体开始沉积，痛风随之发作，随着时间推移，发作持续时间和严重度越来越严重，最后发展为晚期痛风
痛风是慢性高尿酸血症（尿酸超过饱和点400umol/L）导致尿酸盐晶体沉积引起的。特发性高尿酸血症发病与饮食和遗传因素相关。随着血尿酸持续增高，晶体开始沉积，痛风随之发作，随着时间推移，发作持续时间和严重度越来越严重，最后发展为晚期痛风。痛风治疗应从两个着手： （1）痛风发作的达标治疗；（2）高尿酸血症的达标治疗：只有血尿酸持续低于360ummol/L,痛风晶体才能溶解，最终达到治愈目的。
2016年EULAR关于痛风发作的处理推荐是： 痛风治疗应尽可能早，应进行患者教育和改善生活方式，了解合并症和目前用药；对于有严重肾功能不全的患者，避免用秋水仙碱和非甾类抗炎药；对于同时合用细胞色素P3A4或P-糖蛋白抑制剂如环孢素者，避免用秋水仙碱。控制发作的药物需根据痛风发作严重性、持续时间和受累关节数进行选择：（1）秋水仙碱，开始用1mg，一个小时后用0.5mg，（2）非甾类抗炎药：传统或COX2抑制剂，如果需要，加PPI。（3）强的松30-35mg/d，用5天，（4）注射糖皮质激素，（5）联合治疗，秋水仙碱加非甾类抗炎药或激素，（6）对激素、秋水仙碱或非甾类抗炎药有禁忌症的患者，可使用IL-1受体拮抗剂。急性期过后，开始降尿酸治疗，教育患者自我用药，可联合预防性发作的药物治疗。
2010年《AR》杂志上发表的RCT研究显示，在痛风发作早期（12小时以内），与大剂量用秋水仙碱（开始用1.2mg,之后每小时用0.6mg，连用6次，总剂量4.8mg)相比，小剂量用秋水仙碱1.8mg/d（开始1.2mg,一个小时后用0.6mg)的疗效相似，但副作用更小。秋水仙碱的治疗窗比较窄，耐受性的个体差异大，其从肾脏分泌占机体总清除率的20%，且不能被血液透析清除，药物副作用的三大危险因素是：（1）药物相互作用：与细胞色素P450 3A4/P糖蛋白抑制剂如环孢素，克拉霉素或地西泮联合使用时，药物剂量需减少，（2）肝脏功能不全，（3）肾脏功能不全。如果有这些危险因素，降低药物剂量或换其他药治疗。
来自中国的一项研究显示，依托考昔120mg/d治疗急性痛风疗效较好，与吲哚美辛（75mg,每日2次）的疗效相似，且可耐受；另外一项研究显示，lumiracoxb治疗急性痛风与吲哚美辛相似，安全性和耐受性更好。高剂量塞来昔布（400-800mg/d）比低剂量（50mg,每日两次）治疗中重度急性痛风疼痛更有效，与吲哚美辛疗效相似，副作用更小。对120例痛风患者的双盲安慰剂试验发现，强的松（35mg/d）与萘普生（500mg,bid）治疗5天的疗效相似。最近发表的对416例痛风患者的多中心双盲随机试验发现，强的松（30mg/d治疗5天）与吲哚美辛（150mg/d，2天，随后75mg/d 3天）的疗效相似。两项随机多中心双盲研究发现，白介素-1拮抗剂——Canakinumab 150mg 的疗效优于曲安奈德40mg，主要观察指标是注射后72小时内最严重受累关节的疼痛程度及12周内再次发作的时间，故该药已被EMA批准用于非甾类抗炎药和秋水仙碱有禁忌症，不能耐受或不足以缓解的痛风患者，以及反复用激素仍不能有效控制症状的痛风患者。2016年的EULAR推荐明确指出，对于秋水仙碱、非甾类抗炎药和激素（口服或注射）有禁忌症和频繁发作的患者，应使用IL-1阻滞剂来治疗发作。
血尿酸降低到血尿酸饱和浓度以下会带来如下好处：减少发作次数，使痛风石消失，还可能给心血管和肾脏疾病带来好处。血尿酸达标目标值在2007年BSR设为300umol/L, 2010年日本标准和2012年ACR标准设为360umol/L，2016年EULAR设定为300或360umol/L。对正在进行降尿酸治疗的患者而言，应监测血尿酸水平，保持在360umol/L以下，而对于严重痛风（如痛风石，慢性痛风关节炎，频繁发作）的患者，则目标值在300umol/L，直到所有晶体溶解和痛风完全缓解，这有助于快速溶解晶体。
降低血尿酸水平的方法包括： （1）停用诱发高尿酸血症的药物如小剂量阿司匹林和利尿剂（噻嗪类药可使尿酸平均增高0.65mg/dl，襻利尿剂平均增高0.96mg/dl），应使用氯沙坦和或钙剂拮抗剂；（2）饮食控制和锻炼；（3）使用降尿酸药。2016年EULAR建议，第一次就诊、但诊断明确的痛风患者，就应考虑降尿酸治疗。如果延迟开始降尿酸治疗，可能出现晶体负荷较高、难以溶解以及长期高尿酸血症使心血管和肾脏病恶化。降尿酸治疗的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇和非布司他）、促尿酸排泄药（lesinurad、苯溴马隆和丙磺舒）及尿酸酶（pegloticase）。
开始使用降尿酸药需离急性发作有一段时间（不根据ACR指南），目标值是300-360umol/L, 在开始降尿酸治疗的头6个月，使用小剂量秋水仙碱，可明显降低降尿酸期间的痛风发作次数。为增强患者的依从性，应进行患者教育。除此之外，小剂量秋水仙碱还有其他好处：能降低心血管病风险（HR 0.33， 95%可信区间0.18~0.50，P<0.001)；可防治糖尿病患者的金属裸支架的再度狭窄。对于肾功能正常的患者，别嘌醇推荐作为一线降尿酸药物，以小剂量开始服用（100mg/d), 如果需要，以后每2-4周增加100mg，直到达到目标值。多数患者把300mg/d当做最高剂量，实际上，该剂量并不足以使尿酸水平达标（低于360umol/L), 另外，需要根据肾功能情况进行调整，肌酐清除率越低，使用的剂量越小。别嘌醇发生致死性过敏性皮肤反应发生率为0.7/1000，死亡率为20%，相关风险因素是HLA-B5801阳性（亚洲）、肾功能衰竭者使用剂量高和开始使用的剂量偏大。非布司他是一种选择性黄氧化酶抑制剂（别嘌醇是非选择性），清除途径较多，包括肝脏、肾脏和肠道（别嘌醇主要经肾脏），半衰期较短，为4.7个小时（别嘌醇为14-26个小时）。为期半年的APEX研究和为期1年的FACT研究显示，与别嘌醇相比，非布司他可明显降低血尿酸水平。对于单用黄嘌呤氧化酶疗效欠佳的患者，可联合促尿酸排泄药如丙磺舒或苯溴马隆，丙磺舒的药物相互作用比较多，对肾功能不全的患者疗效较差。另外一种促尿酸排泄药——Lesinurad可选择性抑制肾脏的尿酸重吸收，通过抑制URAT1和OAT4尿酸转运子发挥疗效。对于严重的难治性痛风患者，静脉用尿酸酶制剂pegloticase是一种选择，其降尿酸强度和促进痛风石溶解较快，但免疫原性可使其疗效消失，还有输液反应。
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文章很好，非常有益
61
规范诊疗方案，感谢分享
62
很全面
75
#EULAR#
33
的确这样
80
值得学习
153
全面、完整、可行的方案
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