POI患者激素替代治疗如何用药？时间和剂量来了！

一、POI临床症状

1、月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随卵巢功能衰退会先后出现月经周期缩短、经量减少、月经不规律、月经稀发、闭经等。

2、雌激素水平低下表现：原发性闭经患者表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性闭经患者可出现潮热、盗汗、性交不适、阴道干涩、睡眠不佳、情绪改变、注意力不集中、尿频、性欲低下、乏力等雌激素缺乏症状。

3、不孕：生育力显著下降；在卵巢储备功能减退的初期，由于偶发排卵，仍有5%左右的自然妊娠可能，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。

4、其他：因病因而异，如特纳氏综合征患者可出现心血管系统缺陷、智力障碍等异常。手术导致的医源性POI患者通常症状较重、持续时间更长。

有一部分POI患者没有任何临床症状，可能通过常规的体检发现了POI。

二、POI辅助检查

1. 基础内分泌测定：月经周期第2~4天，或闭经时随机血检测，两次检测间隔4周，至少两次血清基础FSH>25U/L; 基础雌二醇水平因疾病初期卵泡的无序生长而升高(>50pg/ml),继而降低(<5pg/ml)。

2. 超声：双侧卵巢体积较正常明显缩小；双侧小窦卵泡数(AFC)<5枚。

3. 血清AMH<1.1ng/ml。

4. 遗传、免疫相关检测：染色体核型、甲状腺功能、肾上腺抗体检测等。

在《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》中明确提出女性年龄<40岁；停经或月经稀发4个月；连续两次间隔4周以上FSH>25U/L，诊断为POI。共识首次提出亚临床期POI诊断标准：FSH水平在15-25U/L，为临床患者的早期识别和早期预警提供依据。

在诊断POI的过程中，还需要和妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、ASherman综合征、多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、卵巢抵抗综合征（ROS）等疾病鉴别诊断。

三、POI的治疗原则

目前无有效的方法恢复卵巢功能，国内外经典治疗方法是：激素替代治疗(HRT)。

1、常用药物HRT药物

雌激素：

口服途径：17β-雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等天然雌激素。

经皮途径：半水合雌二醇贴、雌二醇凝胶。

经阴道途径：雌三醇乳膏、结合雌激素软膏、普罗雌烯阴道胶囊或乳膏、氯喹那多-普罗雌烯阴道片。

孕激素：

天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和胶囊。

合成孕激素包括孕酮衍生物、17α-羟孕酮衍生物和19-去甲睾酮衍生物。

其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。初步研究提示，HRT时应用天然孕激素或地屈孕酮与其他合成孕激素相比，可能具有较低的乳腺癌发生风险。

2、POI患者HRT方案

单雌激素治疗：适用于已切除子宫的POI患者。推荐剂量是：17β-雌二醇2 mg/d、结合雌激素1.25 mg/d或经皮雌二醇75～100 μg/d，连续应用。

雌孕激素序贯治疗：适用于有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者。有周期序贯和连续序贯治疗。

周期序贯：可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装（克龄蒙，每盒21 片，前11 片每片含2 mg 戊酸雌二醇，后10 片每片含2 mg 戊酸雌二醇+1 mg 醋酸环丙孕酮），用完1盒后停药7 d再开始服用下一盒。

连续序贯：连续应用雌激素。孕激素多采用：地屈孕酮10 mg/d、微粒化黄体酮胶丸(安琪坦)100～300 mg/d或醋酸甲羟孕酮4～6 mg/d。也可采用复方制剂，连续序贯方案可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片（芬吗通，每盒28片，前14片每片含2 mg 17β-雌二醇，后14片每片含2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮），按序每日一片，用完一盒后直接开始下一盒，中间不停药。

由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于单药的配伍，更鼓励采用复方制剂，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片（芬吗通）有一定的优势。

治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。

雌孕激素连续联合用药：一般不采用此方案进行HRT。由于POI患者通常较年轻，且需要的雌激素量高于绝经后女性，易发生突破性出血，一般不采用。

阴道局部雌激素的应用：仅为改善泌尿生殖道萎缩症状。阴道用药，每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2～3次，阴道局部应用雌激素通常不需要加用孕激素。

3、POI患者的不同治疗需求

无生育需求：仍有妊娠概率，可考虑HRT辅助其它避孕措施，或应用COC。

有生育需求：雌孕激素周期序贯治疗(使用天然雌孕激素)IVF-ET或赠卵IVF-ET。

青春期诱导：低剂量雌激素或雌孕激素周期序贯治疗。

4、POI患者的青春期诱导

当POI发生在青春期之前时(如特纳综合征)，患者没有内源性雌激素产生，从童年、青春期直至成年期，持续治疗是必须的。

大剂量雌激素可加速骨骼成熟，当骨龄片显示身高尚有增长空间时，应结合患者的意愿，从小剂量开始进行雌激素补充。同时，应与儿科医师合作，必要时给予生长激素治疗，以改善患者的终身高。

当患者无第二性征发育时，建议从12~13岁开始补充雌激素。起始剂量可为成人剂量的1/4~1/8，模拟青春期发育过程，可单用雌激素，同时可联合使用生长激素，促进身高增长；根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素用量，直至15~16岁开始雌孕激素序贯治疗以诱导月经。

5、不同类型肿瘤幸存者行HRT风险建议

不同类型肿瘤幸存者行HRT的风险分为四类：

1. HRT有益者：包括子宫内膜癌I型（雌激素依赖型，用雌+孕时有利，而单雌为中性）、宫颈腺癌(雌+孕)、血液系统恶性肿瘤(白血病、小淋巴瘤)、局部皮肤恶性黑素瘤(局限在局部或皮肤)、结直肠癌或肝细胞癌。

2.HRT中性者(暂未发现不利影响)，未发生肿瘤的BRCA突变携带者、子宫内膜癌II型(非激素依赖型)、子宫肉瘤、卵巢癌的特定类型(上皮性、生殖细胞性)、宫颈、阴道及外阴鳞状细胞癌、泌乳素瘤、肾癌、胰腺癌及甲状腺癌等。

3. HRT相对禁忌者，如子宫平滑肌肉瘤、卵巢子宫内膜样癌、颗粒细胞瘤、脑瘤、晚期转移性恶性黑色素瘤、肺癌及胃癌、膀胱癌。

4.HRT绝对禁忌者，乳腺癌、子宫内膜间质肉瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雌孕激素受体阳性胃癌及雌激素受体阳性的膀胱癌。

6、其它制剂的应用

对于尚不适合使用HRT，不愿接受HRT或存在HRT禁忌的女性，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。植物类药物：黑升麻异丙醇、升麻乙醇萃取物。植物雌激素：植物中的非甾体雌激素类。中医药：中成药、针灸、耳穴贴穴、按摩、理疗。

7、POI其它治疗方法

1. 激活休眠卵泡疗法：对有残余卵泡的 POI 患者，可通过体外培养方法，激活休眠的原始卵泡，使POI患者用自己的卵泡怀孕。有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。

2. 免疫疗法：针对相关抗体的免疫治疗，如通过糖皮质激素抑制免疫球蛋白水平降低 POI 患者相关抗体水平，通过雄激素调节下丘脑-垂体-性腺轴抑制自身免疫系统作用。

3. 干细胞移植法：获取途径可通过骨髓间充质干细胞、脐带干细胞、羊水干细胞等。有研究发现骨髓间充质干细胞可修复损伤窦前卵泡的分泌功能，使卵母细胞核实现快速增殖，并发展为优势卵泡。

4. 基因疗法：对高危人群进行 POI 相关基因筛选，以达到预防性治疗措施。研究还处于动物实验阶段，但其潜在前景良好。