Diabetologia：利用人类遗传数据研究葡萄糖依赖的促胰岛素多肽信号对心脏代谢的影响

   葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(又称胃抑制性多肽，GIP)是一种在口服营养素摄入后刺激胰岛素分泌的胰岛素多肽。GIP和胰高血糖素样肽1(GLP-1)都参与调节能量稳态。GLP-1激动剂是治疗2型糖尿病和肥胖症的既定药理学靶点，然而尚不清楚药理学GIP激动剂是否代表类似的治疗机会。在这里，我们利用人类基因数据来研究靶向GIP信号治疗心脏代谢性疾病的可能性。因此本研究的目的是利用人类遗传数据来研究糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)信号对心脏代谢的影响。

方法：我们通过GIP和GIPR基因调查了2型糖尿病易感性的遗传关联是否与11个心脏代谢结果的遗传关联共定位。对于那些显示共定位证据的结果，我们进行了孟德尔随机化(MR)分析，以调查基因代理的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)信号与心脏代谢结果的关系，以及这些估计是否高于仅从2型糖尿病易感性降低的预期。单核苷酸多态性与2型糖尿病易感性、糖化血红蛋白水平和所考虑的心脏代谢结果的遗传关联估计来自全基因组关联研究(GWAS)汇总统计(表1)。个别研究之前已经获得了相关的伦理批准和参与者的同意。数据来源于大规模全基因组关联研究的汇总统计。我们检查了GIP和GIPR基因中与2型糖尿病易感性的遗传关联是否与11种心脏代谢结果的遗传关联共定位。对于那些显示共定位证据(后验概率>0.8)的结果，我们进行了孟德尔随机化分析，以估计基因代理的GIP信号与心脏代谢结果风险的相关性，并测试这是否超过了考虑基因组其他区域的2型糖尿病易感变异时观察到的估计。

结果：观察到GIP和GIPR基因与2型糖尿病易感性的遗传关联共定位的证据有5种结果。孟德尔随机分析提供了证据，证明GIP和GIPR基因与较低的体重指数(估计为−0.16，95%CI−0.30，−0.02)、C反应蛋白(−0.13，95%CI−0.19，−0.08)和三酰甘油水平(−0.17，95%CI−0.22，−0.12)和较高的HDL胆固醇水平(0.19，95%CI 0.14，0.25)有关联。对于所有这些结果，当考虑到基因组其他区域的2型糖尿病易感性变异时，估计的幅度比观察到的要大。

表 用于获得汇总统计数据的全基因组关联研究

图 (A)心力衰竭风险的OR和(b-e)效应大小估计(MRβ系数，体重指数[b]、C反应蛋白[c]、高密度脂蛋白胆固醇[d]和三酰甘油水平[e]，均以SD为单位)及其95%的顺式作用使遗传代理的2型糖尿病风险减半。虚线表示空值，虚线表示血糖控制的估计值

结论：这项研究提供了遗传学证据，支持持续的GIP信号对心脏代谢健康的有益作用大于单独改善血糖控制的预期。进一步的临床研究是有必要的。

原文出处：

Karhunen V,  Daghlas I,  Zuber V,et al.Leveraging human genetic data to investigate the cardiometabolic effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide signalling.Diabetologia 2021 Sep 09