格列喹酮临床应用中国专家共识解读

磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物，《中国2型糖尿病防治指南(2013)》推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药。其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂，具有良好的降糖作用及安全性，同时兼具肾脏保护作用，获得全球多个权威指南推荐。

为进一步指导规范格列喹酮的临床应用，中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草、讨论、制订了此专家共识。全文回顾了格列喹酮相关循证依据，并对药物安全性、有效性、使用人群及使用方法进行了总结和推荐，希望为临床医生提供指导与帮助。

一、格列喹酮药代动力学及药理特点

格列喹酮口服吸收迅速完全，血药浓度2～3 h达峰值，平均半衰期1.5 h，降糖持续时间为5～8 h；其代谢途径95%经粪便排泄，仅5%经肾脏排泄；格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物，该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行，且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能；由于代谢产物无活性，不易产生药物蓄积作用，具有很高的安全性。格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能的影响。

格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌，该结合作用短效可逆，避免了对细胞的持续刺激，降低了发生低血糖的风险。动物试验和临床研究均证实，格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动，促胰岛素分泌的达峰时间为30～60 min，在120～180 min后逐渐下降，可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌，较好地模拟生理胰岛素分泌模式，同时降糖作用维持时间适中，可避免下餐前低血糖。研究表明，格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，其作用机制与增强PPAR靶基因的表达有关。另外，格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目、促进肌细胞葡萄糖摄取等胰外作用协同降低血糖。

格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，并能够抑制NF-κB及其下游炎症因子的激活，抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES的表达和分泌，从而减缓糖尿病肾病的发生发展。

格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性，对心肌细胞、血管平滑肌细胞亲和力弱，因此安全性更高。动物研究显示，格列喹酮具有抗血小板聚集的活性，抗动脉粥样硬化，改善血脂指标，对体重无影响。

二、格列喹酮临床有效性及安全性

1、格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性

我国一项使用格列喹酮4.5年的回顾性分析结果显示：格列喹酮单药治疗2型糖尿病，HbA1C降幅1.31%，PPG降幅4.88 mmol/L，空腹血糖(FPG)降幅3.88 mmol/L。而格列喹酮早期的队列研究结果显示：服用格列喹酮的患者仅有0.13%发生轻度低血糖事件，无严重低血糖发生。可见格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖，并具有良好的安全性和耐受性。

国内一项涉及10家医疗机构、2型糖尿病患者的多中心、自身对照临床试验对格列喹酮的量效关系研究显示，2/3的患者使用30～120 mg/d，若血糖控制不佳可增加剂量，平均剂量为112 mg/d。即使剂量增加至270 mg/d也无更多低血糖反应发生。提示在一定剂量范围内，格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性。

建议：（1）格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用，可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一；对于主要以PPG升高为主的，或新发2型糖尿病患者，格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择。（2）格列喹酮临床处方剂量范围为15～180 mg/d，根据长期临床使用经验，在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下，推荐使用格列喹酮单药治疗90 mg/d(30 mg, Tid)能够尽快使血糖达标；若患者控糖效果不理想，可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量，推荐最大剂量180 mg/d(60 mg, Tid)。

2、格列喹酮联合治疗降糖有效性及安全性

（1）格列喹酮与二甲双胍联合：

一项多中心、随机、开放、平行分组对照研究显示：格列喹酮在单药和(或)联合治疗失败的2型糖尿病患者中与二甲双胍联合治疗14周后，平均HbA1C下降1.7%，HbA1C<6.5%及HbA1C<7.0%的达标率分别为25.71%及42.86%，均高于阿卡波糖联合二甲双胍组；格列喹酮组对PPG降低幅度达4.75 mmol/L，是阿卡波糖组的2倍以上；对FPG降低幅度为1.0 mmol/L。此外，格列喹酮组可改善胰岛素抵抗。

（2）格列喹酮与胰岛素联合：

格列喹酮与中效胰岛素联合治疗降低患者HbA1C、PPG及FPG的效果优于预混胰岛素组(P<0.05)，同时不增加低血糖发生率。中效胰岛素可以明显改善空腹血糖，但对餐后血糖控制欠佳者，联合格列喹酮治疗可以很好地克服这一问题。

（3）格列喹酮与α-糖苷酶抑制剂联合：

格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年2型糖尿病患者的研究结果显示：联合用药对PPG及FPG的降幅均大于单用阿卡波糖，同时由于药物剂量减少，胃肠道不适等不良反应发生率明显降低，且无一例出现低血糖反应。

（4）格列喹酮与二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-4i)联合：

格列喹酮与西格列汀联合治疗初诊2型糖尿病患者的研究结果显示：联合用药治疗后患者平均血糖为FPG 6.5 mmol/L、PPG 7.3 mmol/L、HbA1C 6.2%，降糖效果优于单用西格列汀(P<0.01)，无低血糖发生，且能够改善胰岛素抵抗。

（5）格列喹酮与噻唑烷二酮类(TZDs)联合：

格列喹酮等磺脲类药物与罗格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究结果显示，可有效降低HbA1C、PPG及FPG(P<0.05)，改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症，且未监测到低血糖发生。

建议：对于应用基础胰岛素或其他口服降糖药不能有效控制血糖的患者，格列喹酮可与多种降糖药物联合使用，通过机制互补增加降糖作用，降低不良反应。一般不推荐与餐时胰岛素或其他促泌剂联用。

三、格列喹酮应用于特殊人群

1、老年患者

对于格列喹酮治疗平均年龄60岁老年患者、近4年半的回顾性分析中，格列喹酮单药及联合治疗1年后，HbA1C下降1.7%，PPG下降6.38 mmol/L，FPG下降4.45 mmol/L(P<0.01)；另一项针对老年患者的研究显示格列喹酮在降糖的同时可有效改善尿蛋白排泄率(UAE)、β细胞功能指数(HOMA-β)(P<0.001)。以上两项研究的安全性分析显示格列喹酮长期应用低血糖发生人次较少且均为轻度低血糖，进食或调整药物剂量后好转，无低血糖昏迷。

建议：格列喹酮治疗老年2型糖尿病患者低血糖发生率较低，且调整剂量方便，推荐作为老年2型糖尿病患者磺脲类药物的优先选择之一。

2、慢性肾病(CKD)1～5期患者

老年男性2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8 μmol/L]经格列喹酮治疗2个月后血糖各指标显著下降，研究结果显示不升高患者尿氮素(BUN)、SCr、ACR。甚至UAE明显降低，SCr水平呈下降趋势，内皮素(ET)、血栓因子2(TXB2)降低，一氧化氮(NO)浓度、前列腺素F1α(PGF1α)升高，意味着格列喹酮通过减少血小板聚集，改善肾血管收缩状态，纠正缺血和炎症，增加肾血流量，实现肾功能改善作用。

建议：2015年《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015)》建议格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1～3b期(GFR≥30 ml/min)患者中可用，GFR<60 ml/min时只有格列喹酮是唯一无需调整剂量的口服磺脲类降糖药；2010年《美国综合临床肾脏病学》推荐格列喹酮在CKD1～5期全程均可使用；2015年欧洲肾脏最佳临床实践(European Renal Best Practice, ERBP)颁布了《糖尿病合并慢性肾脏病3b期或以上(DM-CKD3b～5)患者的诊疗指南》，建议格列喹酮用于CKD1～5期，全程均不需要剂量调整；格列喹酮可有效降低蛋白尿水平，延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展；格列喹酮在老年2型糖尿病合并肾病患者中降糖安全有效。

四、总结

格列喹酮是具有肾脏保护作用的胰岛素促泌剂，降糖效果明确，低血糖风险低，不影响体重。单药治疗可全面降糖，亦可与其他非胰岛素促泌剂广泛联合，剂量调整方便，利于个体化治疗，价格合理。主要适用人群为2型糖尿病患者，包括：PPG升高为主的2型糖尿病患者、老年患者和CKD各期患者。由此，格列喹酮可作为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药。

参考文献

中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33(5):363-366. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.05.001.