述评｜韩涛：人工肝治疗的临床实践与研究进展

肝衰竭是临床常见的因肝功能严重损伤引起的危重症，尤其是急性（亚急性）肝衰竭和慢加急性肝衰竭，病情进展快，病死率高。人工肝支持系统的基本原理是通过体外机械、理化和生物装置暂时替代肝脏的部分功能，有效清除肝衰竭患者体内有害毒素及炎症介质，补充白蛋白、凝血因子等必需物质，改善紊乱的内环境，从而为肝细胞再生、肝功能恢复或肝移植创造条件。人工肝的类型可分为非生物型、生物型及混合型。其中非生物型人工肝（NBAL）近年来无论是设备、治疗模式，还是临床研究等诸多方面均有较多进展，是目前临床应用最为广泛的人工肝类型。此外，近年来有关生物型人工肝（BAL）涉及的种子细胞、生物反应器等关键技术已取得长足进步，初步呈现出令人期待的前景。

1NBAL的研究进展

随着人工肝技术的不断进步、循证医学证据的不断增加，NBAL在肝衰竭救治中的重要作用越来越受到认可。我国制定的《人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版）》，对于规范、普及该技术，进一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意义。国外学者也逐渐认可人工肝技术的作用，发布了相关专家共识。我国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》对于NBAL尤其是治疗早中期肝衰竭的作用给予了充分肯定。近年来国外相关肝衰竭临床指南尽管对于人工肝能否改善患者的生存率尚存在争议，推荐意见不尽相同，但多数认为对于患者的生化及炎症指标、肝性脑病严重程度等具有一定的改善作用。2019年亚太肝病学会更新的慢加急性肝衰竭共识推荐应用血浆置换为主的NBAL。2023年欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭临床指南提出，除临床试验外，不推荐常规使用NBAL或BAL，但也指出白蛋白透析可以改善肝性脑病的严重程度，治疗性血浆置换在急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭中具有潜在益处。上述推荐意见之间的差异，一方面反映出肝衰竭的复杂性以及此类危重症患者要进行高质量临床试验的难度与挑战性；另一方面也反映出东西方有关肝衰竭的诊断标准及人工肝技术的应用情况存在一定的差异。我国开展含血浆置换和无血浆等多种人工肝技术，而分子吸附再循环系统、Prometheus系统等则在部分欧洲国家应用较多。以慢加急性肝衰竭为例，东西方慢加急性肝衰竭的诊断标准有一定差异，不同病因或诱因、不同肝病基础患者的临床特征和预后亦不尽相同。肝衰竭患者的异质性，不同人工肝类型、不同治疗模式、不同设备的技术参数以及治疗时机等均会影响人工肝疗效与患者生存率的评价。因此，在设计和开展临床试验时，应尽可能保持最大程度的同质性，人工肝设备与技术、临床诊治等多个层面也需要规范。

除治疗肝衰竭外，人工肝血液净化技术在非肝衰竭疾病的应用也日益广泛，适应证不断扩大。应用于移植肝无功能期、胆汁淤积所致的难治性瘙痒、多种病毒感染所致的“细胞因子风暴”、合并严重肝损伤的脓毒症和多器官功能障碍、急性中毒以及难治性重症免疫性疾病、甲状腺风暴等，也取得了良好的治疗效果。《人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版）》中适应证的拓展，不仅展示了人工肝血液净化技术临床应用的广泛性，同时也体现了人工肝技术与其他学科及诊疗技术的融合。

NBAL治疗的效果与干预时机及模式的选择也有一定的关系。肝衰竭多进展快，预后不佳，因此近年来尤其强调早期预警、早期诊断、早期治疗，《肝衰竭诊治指南（2018年版）》和《人工肝血液净化技术临床应用专家共识（2022年版）》均强调人工肝干预的时机，对于肝衰竭患者前期、早期和中期的疗效较好，对于晚期患者实施人工肝治疗并发症多，需要权衡利弊。目前临床上常用的NBAL治疗模式主要包括血浆置换/选择性血浆置换、血浆透析滤过、血液灌流/血浆灌流、双重血浆分子吸附系统、分子吸附再循环系统、Prometheus系统等。上述人工肝模式各具特点，其治疗原理及适应证各有不同，均存在一定的优缺点或局限性。将不同的治疗模式进行有效组合已成为国内外研究的热点和发展趋势。目前临床上应用的NBAL组合模式主要有嵌合治疗（如血浆透析滤过、分子吸附再循环系统等）、序贯治疗（不同模式先后进行）和联合治疗（不同模式同时进行，如双重血浆分子吸附系统+血浆置换等），未来如何将NBAL与BAL进行有效组合也是值得探索的问题。临床上具体实施时，需要基于疾病的病理生理机制，同时综合考虑患者临床特征、人工肝治疗模式的特点、实际设备与人员条件、可获得的血浆量、患者经济情况等诸多因素，合理选择人工肝干预时机、治疗模式、频次与间隔，并注意动态评估，不断优化治疗方案，从而使患者受益最大化。此外，近年来NBAL一些关键技术要素，如膜、树脂、人工管路等材料、新型抗凝药物或抗凝方法、智能化设备等亦取得明显进展，人员专业化培训不断加强，一些新型NBAL技术在初步的临床试验中显示出较好的安全性和有效性。DIALIVE肝透析装置能够吸附内毒素及炎症因子，祛除功能失调的白蛋白，并可以补充等量白蛋白。酒精性肝病相关慢加急性肝衰竭初步的临床试验发现，该装置具有较好的安全性，并可改善慢加急性肝衰竭患者的预后评分和病理生理学相关的生物标志物，但与标准治疗组相比，生存率并无明显改善，未来还需要进行更大样本的研究来证实其安全性和有效性。

2BAL的研究进展

BAL主要由肝种子细胞、生物反应器以及辅助循环装置组成，其基本原理是将患者血浆通过体外循环与生物反应器中的肝细胞进行物质交换，性能上更接近人体肝细胞，具有解毒、合成、代谢和生物转化等功能，可短时间替代肝脏工作。近年来有关种子细胞来源、培养扩增及生物反应器等关键技术已取得不少进展。BAL的核心要素是获得安全、功能良好和数量足够的肝细胞，目前肝种子细胞主要来源于猪肝细胞、肿瘤来源细胞、人原代肝细胞、肝前体细胞、永生化肝细胞、干细胞、重编程的肝样细胞等。常用的生物反应器多以中空纤维反应器、微载体或纤维支架反应器为主，通过载体悬浮或者支架贴壁等方式构建3D培养环境，有助于种子细胞的培养与扩增。国内外一些研究中心陆续研发了BAL，部分已经进入临床试验阶段。鄢和新教授团队将人原代肝细胞去分化转变为可体外增殖的肝前体样细胞（HepLPC），在此基础上建立了永生化肝前体样细胞（iHepLPC），构建的Aliver-BAL可显著提高急性肝衰竭猪的存活率。惠利健教授团队将成纤维细胞转分化为人源性肝样细胞（hiHep），构建了以hiHep为种子细胞的hiHep-BAL系统，不仅可以显著提高急性肝衰竭猪的存活率，而且初步应用于治疗行扩大肝切除术的患者，小样本结果显示出良好的安全性与疗效。尽管BAL的一些关键技术日渐成熟，但如何维持肝种子细胞功能的长期稳定，如何进一步提高BAL的疗效与安全性，如何与NBAL进行组合，BAL是否能够完全替代正常肝功能等一系列问题尚待解决。

3小结

目前NBAL在肝衰竭救治中的作用越来越受到认可，适应证不断扩大。临床上需要综合多种因素，合理选择人工肝治疗的时机及模式，规范化、个体化、精准化治疗及不同模式的优化组合是人工肝临床应用的趋势。目前BAL的一些关键技术日趋完善，部分已经进入临床试验，值得进一步关注。尽管近年来人工肝治疗领域取得明显进展，但仍面临许多挑战。如何通过技术创新与优化组合，进一步提高人工肝的疗效与安全性；如何通过设计和开展高质量的临床试验，获得更高级别循证医学证据等一系列问题亟需解决。同时也期待未来通过跨学科跨部门的联合攻关，产学研用多环节、全链条的有效协作，进一步加快新型人工肝的研发与转化，从而进一步提高肝衰竭的救治水平。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240201

引证本文

韩涛, 张倩. 人工肝治疗的临床实践与研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(2): 225-228