Lancet子刊：二甲双胍，逆转表观年龄，有助于抗衰老

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，也可能对衰老相关疾病有保护作用，但迄今为止几乎没有实验证据。

2023年7月，香港大学Luo Shan作为通讯作者在 Lancet Healthy Longevity 在线发表题为“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank”的研究论文，该研究提供了遗传验证证据，证明二甲双胍可能通过靶向GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)促进健康衰老，其作用部分可能是由于其降糖特性。该研究支持二甲双胍和长寿的进一步临床研究。

二甲双胍是普通人群中治疗2型糖尿病的一线药物，人们越来越认识到它对与年龄有关的疾病具有潜在的保护作用，并且有人提出，二甲双胍可以促进健康老龄化。观察发现，在不同的患者群体中，二甲双胍的使用与较低的死亡风险相关，尽管这些关联是否由混杂和不朽的时间偏差驱动尚不清楚。一项小型随机对照试验(MILES, n=14)提供了初步证据，证明二甲双胍可以导致影响衰老途径的转录组变化一项更大的为期6年的试验，靶向老化与二甲双胍(TAME, n=3000)，探索二甲双胍在长寿中的作用仍处于准备阶段。

在缺乏随机对照试验数据的情况下，考虑到传统观察性研究的局限性，遗传学的使用可以为二甲双胍的使用提供另一条证据链，并可能增加药物开发成功的机会。孟德尔随机化研究利用在受孕时随机分配的遗传变异，因此这种研究设计比其他观察性研究设计更不容易受到混淆的影响。先前的孟德尔随机化研究表明，二甲双胍通过AMP激活的蛋白激酶(AMPK)依赖和AMPK不依赖的途径，对衰老相关疾病(即心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和骨关节炎)具有潜在的保护作用。为了探索二甲双胍是否可以重新用于促进健康老龄化，同时规避残留混杂等传统方法的局限性，作者使用药物靶向孟德尔随机化研究来破译二甲双胍对英国生物库中衰老生物标志物的靶标特异性影响作为遗传验证的一种形式。

HbA1c降低对表型年龄和白细胞端粒长度的影响（图源自 Lancet Healthy Longevity ）

这是第一个全面探索二甲双胍对衰老生物标志物的靶向特异性作用的药物靶向孟德尔随机化研究之一。二甲双胍的靶点GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)与更年轻的表型相关，这可能部分是由于HbA1c的降低，因此反映了二甲双胍的降糖作用。使用倾向评分匹配分析来探索二甲双胍使用与衰老生物标志物的关系，二甲双胍使用者比其他降糖药使用者具有更年轻的表型年龄。先前的动物研究表明，二甲双胍可以改善其他物种的健康和寿命，如秀丽隐杆线虫和小鼠，并考虑了许多潜在的机制。作者的发现与观察性研究一致，在不同的2型糖尿病患者群体中，使用二甲双胍与降低全因死亡率风险相关。药物靶孟德尔随机化研究增加了证据，表明这些发现不太可能是由于适应症引起的混淆，这是药物流行病学研究的一个常见限制。更重要的是，鉴于英国生物银行是一项基于人群的队列研究，该研究扩展了二甲双胍的老年保护作用可能适用于普通人群的证据。

总之，该研究证明了二甲双胍可能具有靶向衰老生物学的潜力，并可能预示着拟议的TAME试验的结果。二甲双胍对衰老的有益作用可能涉及通过GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)靶点降低HbA1c，这表明二甲双胍的降糖特性可能是其机制途径之一。未来对特定下游靶点和特征(如蛋白质组学和脂质组学)的研究将提高对二甲双胍影响寿命的潜在机制的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00085-5