盘点：一文了解2016肝癌研究重要进展
2016-09-12 MedSci MedSci原创
全世界范围内，肝癌每年造成超过七十万病人死亡，其致死率在所有癌症中高居第二。我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。目前，手术切除是肝癌主要的治疗手段。但是，肝癌病人的术后复发率高，预后差，这与患者肝脏经常出现的多种类型的肝内转移有很大的联系。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系，所以，小M提醒大家注意作息，养成良好
全世界范围内，肝癌每年造成超过七十万病人死亡，其致死率在所有癌症中高居第二。我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。目前，手术切除是肝癌主要的治疗手段。但是，肝癌病人的术后复发率高，预后差，这与患者肝脏经常出现的多种类型的肝内转移有很大的联系。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系，所以，小M提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯。
【1】研究揭示肝癌肝内转移异质性和遗传学机制
2016年1月2日，胃肠病学和肝病学领域国际顶级学术期刊Gastroenterology 发表了北京大学白凡课题组与天津医科大学张宁团队合作的研究结果。研究人员通过高通量测序手段，深入研究肝癌病人肝内多种类型转移病灶的基因组信息，系统地分析了肝癌病人的肿瘤异质性，刻画了不同病灶之间的克隆进化关系，其结果对于肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。
此项研究中，研究人员收集10例HBV感染的肝癌病人的43个肿瘤病灶进行基因组研究。经过外显子测序和低深度的全基因组测序，研究人员分析了这些病灶的体细胞突变，HBV插入位点，拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个病人内部，所有病灶共享的基因突变比例从8%到97%不等，反映出病人不同程度的肿瘤内部异质性。
通过比较病人内部不同病灶的基因组信息，研究人员构建了这些病灶的进化树。这些进化树的结构揭示出肝癌不同病灶存在明显的分支进化过程。特别是，研究人员发现肝内转移和癌栓仅同其对应原位病灶共享一部分基因突变，但是所有卫星病灶和其对应原位病灶都共享约90%的基因突变。这个结果暗示肝内转移和癌栓转移都可能在肿瘤进展早期发生，而卫星病灶则发生于肝癌进展晚期。同时，本研究中还报道了两例特殊的病人。（文章详见——研究揭示肝癌肝内转移异质性和遗传学机制）
【2】中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术
日前，北京大学与首都医科大学附属北京世纪坛医院合作，研发出一种肝癌无创早期诊断新技术——甲基化CpG短串联扩增与测序。该技术通过对患者血浆游离DNA中异常高甲基化CpG岛进行全面测序分析，来实现对肝癌的早期诊断，是癌症诊断方法上的一个突破。
CpG岛异常高甲基化是一种非常有前途的肿瘤标志物，通过检测血液中携带异常高甲基化CpG岛的游离DNA而发现早期癌症，但一直进展缓慢。其瓶颈是缺乏能够同时检测大量CpG岛的高通量技术。该技术可以在一个反应中同时检测到近9000个CpG岛；检测下限可低至1～2个细胞的基因组DNA。研究者采用这项技术共分析了151份临床样本，发现有近900个CpG岛发生了异常高甲基化。而在小肝癌患者血浆样本中，则鉴定出近400个甲基化水平显著增高的CpG岛；进一步提高筛选标准后，获得了40多个表现最佳的血浆CpG岛标记物。
通过联合两类血浆CpG岛标记物，这项技术诊断肝细胞癌的灵敏度为94%。尤为重要的是，该技术成功地对本研究中全部15例AFP呈现假阴性的肝细胞癌患者作出了正确的诊断。该技术还有望用于其他类型癌症的无创性早期筛查。（文章详见——Cell Res：中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术）
【3】借助纳米颗粒可实现肝癌细胞成像
来自美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Moritz F. Kircher博士领导的课题组，合成了一种硅包被、表面增强拉曼散射的纳米颗粒（NPs），可以用于肝脏肿瘤成像。
这种纳米颗粒有三层的结构，最中心是金的核心，其外一层为一种拉曼报告分子，然后最外层为一层硅原子。虽然这些纳米颗粒的尺寸和表面化学性质并不均一，但是它们在活体小鼠中的行为相当接近，都能被很好的吸入肝脏组织并在正常细胞表面吸附。通过静脉注射这种纳米颗粒后，这种颗粒能够吸附在正常的肝脏组织细胞表面，而不会存在于癌细胞表面。在肝细胞癌和组织细胞肉瘤的小鼠模型中的实验发现，通过静脉注射后，小鼠的肝脏肿瘤可以通过拉曼成像被辨识出来。与靛青绿荧光成像比较发现，这种纳米颗粒能够更好地显现出肝脏肿瘤区域，而且假阳性区域更少。（文章详见——ACS Nano：借助纳米颗粒可实现肝癌细胞成像）
【4】p62，预测肝癌复发的新型标记物
圣地亚哥加州大学医学院Michael Karin教授和同事们指出，肝脏肿瘤切除术后若p62水平很高则肿瘤易复发且患者预后不佳，他们还发现，若没有这种蛋白质的存在，则小鼠模型中不会出现肝癌细胞。
研究中,研究人员检测了接受治疗并完全消除肿瘤细胞的肿瘤患者，最常见的便是肝癌。依据p62的水平将其分为3类，研究人员发现，121名参与者中有79名患者的p62检测为阳性。研究人员对患者的组织样本进行标记后进行不断随访，以评估参与者的肿瘤有无复发。研究人员发现，p62水平高的参与者更易出现肿瘤复发，且生存率降低。通过从国家检索数据库对450名肝癌患者的基因组数据进行分析，研究人员发现了相同的结果。
在下一阶段的研究中,研究人员希望采用小鼠模型以探究p62是通过何种途径促进癌症复发以帮助肿瘤细胞分裂增殖。他们指出，通过对小鼠模型进行实验，他们发现，肝癌复发和病情恶化必须有p62蛋白的存在。研究人员希望通过研究可以确定将p62作为新的肝癌标记物并试图从p62入手研制新药以降低肝癌的复发率。（文章详见——Cancer Cell：p62，预测肝癌复发的新型标记物）
【5】β2肾上腺素能受体影响肝癌对索拉非尼耐药
国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院的研究论文，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。中国工程院院士王红阳教授和第二军医大学的杨文博士是这篇论文的共同通讯作者。
研究中，研究人员发现肾上腺素能促进小鼠DEN诱导的肝癌发生，这一作用可被β2肾上腺素能受体的特异性抑制剂ICI118,551阻断，提示β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌发生、发展中具有重要作用。进一步研究发现，β2肾上腺素能受体（ADRB2）信号通路通过激活AKT干预了Beclin1/Vps34/Atg14复合体的形成，从而抑制肝癌细胞自噬的发生，并导致重要转录因子HIF1α的自噬性降解减少，导致肝癌细胞代谢重编程，促进其体内成瘤能力的增强。相反，干扰ADRB2或使用ADRB2特异性抑制剂ICI118,551可增强肝癌细胞自噬水平，促进HIF1α的自噬性降解，导致肝癌细胞体内成瘤能力下降。
更为重要的是，研究人员还发现ADRB2信号通路在索拉菲尼耐药中发挥着至关重要的作用。ADRB2信号通路的激活导致肝癌细胞对索拉非尼的耐受性增强。常用的口服降压药普萘洛尔（非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂）不仅能通过抑制ADRB2信号通路活性抑制肝癌细胞在裸鼠皮下的生长，而且可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。（文章详见——J Hepatol：β2肾上腺素能受体影响肝癌对索拉非尼耐药）
【6】c-Met抑制剂Tepotinib 用于亚洲晚期肝癌现优势
来自解放军八一医院院长秦叔逵团队有关新型高选择性 c-Met 小分子抑制剂——Tepotinib 在亚洲晚期肝细胞癌中的安全性和疗效评价在ASCO 2016上展出。 该开放性 Ib/II 期临床研究 Ib 期主要评价 Tepotinib 在晚期肝细胞癌中的安全性、疗效和药代动力学，确定推荐剂量；II 期主要对比 Tepotinib 和索拉菲尼作为一线治疗 c-Met 阳性晚期肝细胞癌的疗效和安全性。
本研究共纳入 27 例晚期肝细胞癌患者，其中 7 例接受 Tepotinib 300 mg/d 治疗, 14 例接受 Tepotinib 500 mg/d 治疗, 6 例接受 Tepotinib 1000 mg/d 治疗。不良反应方面，未发现剂量限制性毒性。22 名患者出现治疗相关不良反应，大多数为 ≤ 2 级，最常见的为腹泻、AST 升高、恶心以及 ALT 升高。出现 3 级以上治疗相关不良反应的患者有 15 例，其中包括脂肪酶水平升高、腹泻。 在治疗反应方面，c-Met 阳性患者（7 例）中的最佳疗效是部分缓解（2 例）、疾病稳定（2 例）和疾病进展（3 例）。其中，2 例部分缓解的患者分别接受 Tepotinib 500 mg/d 和 Tepotinib 1000 mg/d 剂量，治疗过程中甲胎蛋白（AFP）水平在服药期间保持稳定。c-Met 阴性患者 18 例达到最佳疗效的患者中，6 例疾病稳定，10 例疾病进展，另有 2 例患者病情无法评估。
本研究表明，Tepotinib 在 1000 mg/d 剂量时在亚洲肝癌患者中耐受性良好，并且 c-Met 阳性患者人群对 Tepotinib 的治疗反应似乎获益更多（文章详见——ASCO 2016：c-Met抑制剂Tepotinib 用于亚洲晚期肝癌现优势）
【7】免疫系统在肝损伤与肝癌之间扮演双刃剑
德国汉诺威医学院8月９日宣布，该院研究人员发现免疫系统也有其两面性，不仅可以防御疾病，也可能“助纣为虐”，促使肝癌形成。
研究人员利用小鼠实验发现，没有免疫系统的小鼠患上慢性肝病后，会很快死于急性肝衰竭。相比之下，拥有完整免疫系统的小鼠不会出现这种情况。
不过，研究人员进一步研究发现，免疫系统除可起到防御作用外，还可能助力癌症形成。例如，免疫系统中的ＣＤ８＋Ｔ细胞可在慢性肝病初期防止出现急性肝衰竭，却在疾病后期“叛变”，参与到肝损伤和肝纤维化的过程中。另外，在许多自身免疫性疾病中活跃的淋巴毒素－β受体也会促使癌症形成。（文章详见——Cancer Cell：免疫系统在肝损伤与肝癌之间扮演双刃剑）
【8】抗病毒治疗慢性乙型肝炎，可降低肝癌风险
既往对肝硬化患者的研究表明，进行抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB），可以降低肝细胞癌（HCC）风险。本项研究的目标人群定位在伴和不伴肝硬化的CHB患者，探究抗病毒治疗对HCC风险的影响。结果发现不管是基于社区的研究队列、还是来自真实世界的队列、抑或是HCC低风险人群，通过抗病毒治疗，均可显著降低HCC风险。
研究纳入了2255例CHB患者（来自US队列，973例接受抗病毒治疗）和3653例未接受抗病毒治疗的患者（来自台湾REVEAL-HBV研究）。
结果我们发现了273例肝癌。US队列中，抗病毒治疗组与未治疗组相比较，校正后HCC风险降低；与REVEAL队列相比较，抗病毒治疗同样可以降低HCC风险。REACH-B每增加1分，HCC风险增加53%。我们发现，无论性别、年龄、肝硬化状态、HBeAg血清学、丙氨酸氨基转移酶水平、REACH-B评分或治疗药物，抗病毒治疗可以降低HCC发生率。即使患者的HBV DNA水平只是轻中度升高(>2000 IU/mL)，也能获益于抗病毒治疗；对于HBV DNA>200 000 IU/mL的患者，其益处会更大。（文章详见——Aliment Pharmacol Ther：抗病毒治疗慢性乙型肝炎，可降低肝癌风险）
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