Nature：如果已有蛋白无法满足免疫需求，那么，自己设计呢？
2017-10-05 Juka 转化医学网
在过去我们研发新的药物的时候，我们往往会在自然界已有的蛋白质分子上面进行改造。而这种改造不见的会使其效果增加。那么我们不妨换个思路，从头设计一种蛋白质如何？
在过去我们研发新的药物的时候，我们往往会在自然界已有的蛋白质分子上面进行改造。而这种改造不见的会使其效果增加。那么我们不妨换个思路，从头设计一种蛋白质如何？
研究人员表示，他们开发了一种新的计算机技术来生产许多可以设计成与治疗靶标相结合的不同种类的微型蛋白质。 他们在这项研究中说道：他们开发的新技术可以生产成千上万的新候选药物，保护人体免受传染病的困扰，如很常见的流感，也包括研发针对神经毒素的解毒剂。
华盛顿大学医学院生物化学教授，UW蛋白质设计研究所所长，领导多机构研发该项目的David Baker博士说道：“通过计算机设计的蛋白，在自然界中是不存在的。而这也就意味着它有着自己独特的优势。它不仅拥有小分子药物的稳定性，并且具备与较大体积的生物制剂相同的特异性和效用。”
“这些微型蛋白质粘合剂有可能成为新一批药物，弥补了小分子药物和生物制剂之间的差距，如单克隆抗体，它们可以被设计成与靶标具有更高的结合度的存在，而且它们更加稳定。” Baker博士与同事们在《自然》杂志上发表的时候说道，“并且他们更加容易修改和管理。”
该技术依赖于由贝克博士和华盛顿大学的同事开发的Rosetta计算机信息平台。他们通过这个信息平台设计了数千种长度很短的蛋白质，长度仅仅约为40个氨基酸。而Rosetta系统用来检验和预测这些小分子蛋白质是否具备和分子靶标紧密结合的特性。
“而由于它们的体积小，长度大概只有40个氨基酸那么长，相对于那些具备空间结构的蛋白质来说，这些微小的蛋白质往往非常稳定。”贝克博士说，“这些微小的蛋白质甚至可以不用冷藏来储存，而且它们比大型蛋白质药物（如单克隆抗体）更容易使用。”
在过去的一段时间内，蛋白质 - 粘合剂药物通常是天然存在的蛋白质的重新设计改造出来的。但是实际临床研究表明，它们的作用并不比单克隆抗体要好很多。那么，我们为什么不自己动手设计一些蛋白质 - 粘合剂呢?
Baker博士说道：“由于这些微型蛋白质粘合剂是由我们自行设计的，因此可以对其进行针对某个疾病做特殊设计或处理，以使其更紧密地结合靶标，而且由于是我们自行设计的蛋白质，这就大大的有利于我们对其进行修改和改进。”
在这项研究中，目前该团队已经设计出了两套微小蛋白质并且经过了实验检验：其中一种可以防止流感病毒侵入细胞，另一种可以结合并中和一种致命的神经毒素，而这种致命的神经毒素就是我们经常听到的生化武器之一：肉毒杆菌神经毒素。
计算机建模确定了可以结合流感和肉毒杆菌目特异性靶标的数千种短蛋白质的氨基酸序列，利用这种分析大型的数据分析，该团队创建了可以编码这些蛋白质的DNA，然后在酵母细胞中编码翻译出微小蛋白质，然后查看它们与流感H1血凝素和肉毒杆菌神经毒素B靶标的结合程度。
Baker博士说道：“这项新技术允许我们在短短几个月内设计和测试超过20000种微小蛋白质，更确切的说，是22,660种微小蛋白质。而在这个研究中，其中超过2000种微小蛋白质与靶标表现出高亲和力，更加容易和靶标结合。”
Baker博士指出，在这些都具备高亲和力的微小蛋白质种，他们发现抗流感蛋白在细胞培养物中中和了病毒，而其他设计的蛋白质则可以阻止肉毒杆菌毒素进入脑细胞。
在这项研究中，研究人员发现，将含有特定设计过的微小蛋白质放到一种鼻喷雾剂种，不论是在小鼠暴露在病毒环境前，还是在72小时后，都可以完全保护小鼠不受病毒感染！
研究人员报告说：这种治疗的效果抗体相似产生的效果相似，甚至超过了抗体可以对动物的保护。
“而在蛋白质亚类的测试中显示：这种微小蛋白质非常稳定，而且与抗体不同的是，在高温下他们也不会失活。”贝克博士说，“大蛋白质类药物往往会引发免疫反应，而我们研发的这些微小蛋白质很少甚至不会引发免疫反应，而这就具备了极大的优势，也是推动其可以成为新药的极大动力。”
原始出处：
Chevalier A, Silva DA, Rocklin GJ,et al.Massively parallel de novo protein design for targeted therapeutics.Nature.2017 Sep 27.doi: 10.1038/nature23912.
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