精神分裂症患者的激越：起源和循证治疗

综述目的

精神分裂症相关的激越仍是一个重要的临床关注点，若不能有效控制，可能会进展为攻击行为。本文对近年来精神分裂症患者激越相关的生物医学文献进行了综述。

近期发现

最近文献的主题包括对共病如吸烟和大麻使用的思考。调查显示，控制激越的药物治疗手段变化不大，氟哌啶醇仍是常用的药物，肌注抗精神病药物和 / 或苯二氮卓类药物经常用于更严重的激越 / 攻击患者。值得注意的是，氯胺酮最近在急诊科被用于治疗严重激越行为，但这种药物对精神分裂症患者的风险尚不清楚。目前，吸入型洛沙平仍是美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的唯一一种快速起效的治疗精神分裂症相关激越的非注射药物。正在研发的药物包括奥氮平鼻内制剂（药理特性已被较好描述的非典型抗精神病药物，已被批准用于治疗激越）和右美托咪定舌下膜剂（一种用作麻醉剂的 α2 肾上腺素能激动剂，目前正在调整适应症）。

总结

共病可能会导致激越，并对准确的鉴别诊断造成困难。正在开发的快速起效型新型抗激越药物如果研制成功，可能会通过提供更多选择来促进临床治疗。

关键词

激越，抗精神病药物，大麻，紧张症，

精神分裂症

要点

• 一项研究显示，与不吸烟者相比，吸烟者出现更多的焦虑 / 激越发作并对所需药物的使用频率更高。

• 尽管一些第二代抗精神病药物经研究明确可用于精神分裂症患者激越的治疗，但氟哌啶醇的使用仍然很普遍。

• 非注射给药途径正在研发中；目前吸入型洛沙平制剂已投入使用，处于临床研发中的有奥氮平鼻内制剂和右美托咪定舌下膜剂。

前言

精神分裂症患者的激越通常与精神病症状加重有关，但也可能是其冲动控制障碍的一种表现，若未得到控制，可能会进展为攻击和暴力行为。药物滥用和反社会性人格也可能 是精神分裂症患者出现激越的原因。从现象学上看，激越是一种异质性综合征，包含不安、易激惹、焦虑以及缺乏具体目的的行为和言语增加或过度等症状。激越患者出现攻击行为的危险因素包括行为警告信号如敌对情绪和言语威胁、 既往攻击行为史、年龄较小、男性以及药物滥用。尽管提倡用非药物降阶梯治疗策略来控制激越，但通常也需要药物治疗。本篇综述评价了最近发表的有关精神分裂症患者激越的生物医学文献。

方法

本篇综述基于美国国家医学图书馆 PubMed.gov检 索 的 文 献 资 源， 使 用 搜 索 字 符 串‘(“schizophrenia”AND“agitation”) OR （schizophrenia AND agitation） 对 2019 年 6 月 1 日 至 2020 年 11 月 17 日期间发表的所有文章进行检索。对 43 个 独特列表的标题和摘要进行了相关性筛选，其中两个以非英 文发表，一个被撤回，留下 40 个条目。排除不关注精神分裂 症患者激越的广泛综述、缺乏患者数据的实验室分析技术研 究（例如，使用色谱 - 光谱法量化血药浓度）或以精神分裂症 为排除标准的研究后，共发现 19 篇与精神分裂症患者激越相关的文章。纳入文献的主题包括共病的影响，如与炎症反应相 关的思考、老年人群、可用的治疗和正在研发的药物。额外的引文来自选定文章的参考文献列表以及作者的个人文献库中。

共病 : 从吸烟和大麻到急性 SARS-CoV-2 感染， 以及炎症反应的作用

吸烟可能是精神分裂症最常见的共病，患病率约为 60% ~ 90%。一项于 2010 年进行并于 2019 年发表的回顾性数据记录研究，对 38 名长期住院的精神分裂症患者的吸烟 状况、焦虑和激越的发生率以及所需药物的使用情况进行了评估。发现与非吸烟患者相比，吸烟患者有更频繁的焦虑发作，并且需要更高频率地使用所需药物来缓解焦虑和激越。目前尚不清楚这是否与随着时间推移吸烟量的变化、潜在的尼古丁戒断、某些抗精神病药物代谢产物的诱导、以及与团体内香烟的获得与吸食相关的社会心理因素有关。因为现在吸烟在医院普遍受到限制，新入院的烟草重度依赖者通常需要尼古丁替代治疗。一项早期的双盲、随机、安慰剂对照研究显示，尼古丁替代治疗对减少精神分裂症吸烟患者的激越和攻击行为具有很好的效果。应定期确定精神分裂症患者的吸烟情况，既可以以此作为潜在焦虑或激越的标志，又可以预测限制香烟使用的潜在后果。 

在精神分裂症患者中大麻的使用也很常见，使用率估计约为 26%。除了观察到大麻滥用与药物依从性差有关外，也观察到与紧张症有关，它可能会与精神运动症状（从昏迷到激越）产生严重的诊断混淆，并被认为是神经系统急症。 

一些关于大麻对精神病患者大脑影响的生物学研究聚焦于一种炎性细胞因子 IL-6 的作用。一项研究纳入了精神科 119 名急性期精神疾病住院患者，该研究比较了对天然和 / 或合成大麻素毒理学阳性患者与毒理学阴性患者。尽管两组患者的精神疾病严重程度相似，但大麻素阳性受试者更有可能在精神科急诊室接受所需抗激越药物治疗。在大麻素阳性受试者中，IL-6 水平与精神病理学指标呈负相关。总体而言，药物滥用与冲动水平和精神运动性激越的增加有关，这使这种共病成为一个重要的诊断难题；检测炎性细胞因子为探索外源性因素和激越行为之间的关系增加了一个新的维度。

一项有关空气污染影响的研究也探索了炎性反应与激越之间的作用。这是一项基于社区的中国队列研究，招募了 58 名精神分裂症患者，于 2018 年 8 月到 2019 年 6 月期间， 每两周进行一次随访。暴露于 PM 2.5 与焦虑 / 激越（以及抑 郁 / 孤僻，首发精神病，去抑制）在统计学上具有相关性。炎性细胞因子 IL-17 被认为是其可能的介导因子。 

正如卡塔尔的一个会诊 - 联络精神医学团队所列举的那 样，当全世界都在应对当前有关 SARS-CoV-2 感染的突发公共卫生事件时，激越可能会在这些患者中出现。在研究 纳入的 50 名患者样本中，有 25（50%）人出现了激越。尽管只有 3（6%）人存在精神分裂症病史，但有 9（18%）人被该团队诊断为非情感性精神病。精神分裂症和 SARS-CoV-2 感染患者的炎症细胞因子水平与激越的相关性有待进一步研究。

对于既往被诊断为精神分裂症且目前对抗精神病药物无反应的激越患者需要进行彻底的检查。一例 28 岁男性抗 N- 甲 基 -D- 天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartate, NMDA）受体脑 炎的病例报告说明了这一观点。在抗 NMDA 受体脑炎患者中，激越可作为紧张症的一部分症状表现而出现，这一点在墨西哥神经病学和神经外科研究所的 58 名患者中得到了进一步描述。在该报告中作者得出结论，紧张综合征是抗 NMDA 受体脑炎患者的常见特征，并且这种谵妄、精神运动性激越和幻觉的表现形式可能是导致医生做出错误诊断和治疗的原因，因为大多数医生会将紧张症与精神分裂症和情感障碍联系起来。

老年人群

虽然激越患者出现攻击行为的危险因素包括年龄较小，但老年精神分裂症患者也会表现出该行为。一项针对荷兰几家养老机构共计 126 名（平均年龄为 67 岁）居民（其中一半患有精神分裂症谱系障碍）进行的研究揭示了这一观点， 该研究使用科恩·曼斯菲尔德焦虑量表测量激越 / 攻击。该研究产生了一个违背我们直觉的发现，即身体攻击和个体更高的心理健康水平之间存在相关性。去抑制（也与个体更高的心理健康水平有关）被认为在其中起到了中介作用。这些结果并没有根据诊断进行细分，如果只对精神分裂症患者进行分析，这些关系是否仍然成立尚不清楚。在 PubMed.gov 资源中，不考虑研究对象年龄分组的情况下，使用搜索字符 串‘（“dementia”AND“agitation”）OR（dementia AND agitation）’ 查 询 2019 年 6 月 1 日 至 2020 年 11 月 17 日期间发表的所有文章，共检索到 276 个结果；这比搜索精神分裂症和激越的结果数量多出 6 倍多。与痴呆相关的激越相比，老年精神分裂症患者的激越是一个相对而言尚未被研究的主题。

精神分裂症患者的激越是如何控制的？

使用第一代抗精神病药物（如肌注氟哌啶醇）治疗激越仍然很常见，尽管第二代抗精神病药物如齐拉西酮或奥氮平（现有短效肌注制剂）可能更合适，因为它们耐受性更好，至少同样有效。

在中国 14 家精神病医院进行的一项多中心观察性研究中， 基于量表评定符合激越标准的 847 名新入院的精神分裂症患者在住院的最初两周内均服用一种或多种抗精神病药物，其中 40 名患者（4.7%）同时服用了苯二氮卓类药物。最常用的抗精神病药物是氟哌啶醇，共 302 名患者（36%，除两名患者外，其他所有患者均接受肌注制剂）使用，其次是 276 名患者（33%）使用奥氮平，258 名患者（30%）使用利培酮。严重激越患者可能更需要多重用药。值得注意的是，其中 81 名患者（9.5%）同时接受了改良电休克治疗，该治疗仍然推荐用于伴有严重激越的精神分裂症患者，同时也用于控制紧张症、自杀行为或氯氮平耐药的精神分裂症患者。氟哌啶醇相对较高的利用率与加利福尼亚州一个学术医学中心的精神科急诊室报告的数据相一致。2014 年，在该中心 388 名服用抗精神病药物的急性激越患者中，298 名患者（77%） 使用肌注氟哌啶醇作为初始抗精神病药物治疗；作者解释其他替代药品的使用存在处方限制。其他研究人员也观察到， 虽然专家共识推荐使用更新的药物，但氟哌啶醇仍在继续使用。

此前，研究人员曾利用不良事件报告和电子医疗记录，针对发生在一个精神科急诊室和两个精神科住院部的人身攻击事件进行了一项为期 5 年的研究，其中有 60 起事件发生在精神科急诊室，124 起事件发生在精神科住院部。将精神分裂症、分裂情感障碍和双相情感障碍的诊断作为一组进行分析。20 个前因主题被确定为诱发因素，分为四大类：精神病、与同伴的冲突（如嘲笑）、与医务人员的冲突（如与入 院或出院相关的争执）和其他主题（如家庭参与）。导致患者出现激越最常见的诱因与其所患的精神疾病有关，但与同伴和医务人员的冲突也经常被报道。治疗方面，肌注抗精神病药物是最常用的药物 ( 约 70%)，其次是肌注苯二氮卓类药 物（35%），口服抗精神病药物和苯二氮卓类药物的使用率则分别接近 20%；这些药物的使用率总和超过 100%，意味 着这些药物有时会联合使用。给药的具体药剂未见报道。肌注药物相对较高的使用率可能反映了不良事件（身体攻击） 的严重性。

氯胺酮是一种新兴的药物，在急诊科被用于处理严重激越；然而，在精神分裂症患者中使用氯胺酮可能会导致病情恶化。在两个城市的三级学术医疗中心急诊室进行的一项回顾性队列研究，对因严重激越而需要院前镇静治疗的患者进行数据记录，包括精神分裂症患者。患者接受静脉注射氯胺酮或苯二氮卓类药物治疗。尽管该报告的作者得出结论，与使用苯二氮卓类药物相比，入院前因严重激越使用氯胺酮与其在急诊科或精神科住院期间的精神状态评估率增加无关，但在总共 134 个研究样本（141 次会面）中，精神分裂症患者仅有 15 个。在与精神分裂症患者的 16 次会面中， 有 10 次涉及苯二氮卓类药物的使用，6 次涉及氯胺酮的使用。每个队列中都有一名患者进入精神科病房接受住院治疗。

一些第二代抗精神病药物已在精神分裂症患者身上表现出特异性的抗敌对性效应，这反过来可以预测这些药物在降低患者攻击性方面的作用。其中一些工作分别对患者的激越和敌对性进行评估，正如一项事后分析所做的那样，研究依匹哌唑对精神分裂症患者激越和敌对性的短期和长期影响。在短期研究中，共有 1094 名患者接受安慰剂、2 mg/ 天或 4 mg/ 天剂量的依匹哌唑治疗；346 名接受依匹哌唑治疗的患者转入长期研究并接受 1 ~ 4 mg/ 天剂量的依匹哌唑治疗。在为期 6 周的急性研究中，在可能的反应剂量下， 依匹哌唑在控制激越方面优于安慰剂，在随后 1 年的非盲期治疗中使用依匹哌唑也继续获益。依匹哌唑不能用作肌注药物。依匹哌唑治疗急性激越（2 ~ 24 小时）的效果还未被研究。

正如一篇研究其安全性、有效性和患者可接受性的文章所述，吸入型洛沙平仍然可以作为一种快速起效的干预措施来控制精神分裂症相关激越。早在 2012 年就获得美国 FDA批准的吸入型洛沙平制剂并非是一种新的干预措施，但由于一项以肺部监测为重点的风险评估和缓解策略计划的成本和使用限制，尚未被广泛使用。该篇综述指出，在给药后的第 10 分钟（测量的第一个时间点），5 mg 和 10 mg 剂量强度的吸入型洛沙平均被证实能有效减少激越症状。与安慰剂相比，肌注齐拉西酮、奥氮平、氟哌啶醇和阿立哌唑在给药后 2 小时达到治疗反应的人数相当。味觉障碍是最常见的副作用， 10 mg 洛沙平组、5 mg 洛沙平组和安慰剂组的发生率分别为 14.3%、11.3% 和 4.9%。患者对于使用该一次性医疗设备的可接受性较好。 

目前治疗精神疾病激越的所有治疗方式仍然需要被系统地评估。一项以此为目的系统综述及网状荟萃分析研究方案已经发表，这项研究的完成备受期待。

哪些新的药物正在研发？

一篇已发表的综述总结了两种临床上正在研发的用于治疗精神分裂症患者急性激越的试验药物：奥氮平鼻内制剂和右 美托咪定舌下膜剂。奥氮平是一种第二代抗精神病药物， 多年来其药理特性已被较好地描述，现有口服制剂（传统片 剂和口腔崩解片）、短效肌注制剂和长效肌注制剂。鼻内制剂通过装置给药，使药物能够被快速吸收，并可能与短效肌注奥氮平的药效学相当。然而，目前还没有使用奥氮平鼻内制剂治疗精神分裂症患者激越的数据。当联合应用短效肌注奥氮平和苯二氮卓类药物时，患者可能出现严重的过度镇静反应，尽管这种联系背后的因果关系尚未明确。目前尚不清楚在类似条件下，患者对于奥氮平鼻内给药的耐受性如何。右美托咪定是一种具有相对选择性的 α2 肾上腺素能激动剂，最初于 1999 年被批准作为静脉制剂用于重症监护室气管插管和机械通气患者 24 小时内的镇静治疗。

右美托咪定也被用于非插管患者的程序化镇静，辅助镇痛及儿童镇静（包括鼻内给药和口腔给药）。与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定对呼吸系统的影响较小，且患者更容易被唤醒。由 于首过代谢率较高，右美托咪定的口服生物利用度较低，因此研究人员开发了一种舌下膜剂。一份报刊发表了 381 名精神分裂症伴激越患者的高质量随机临床试验结果，预计在不久的将来，壁报展示和同行评议的出版物将提供更完整的信息。将两种剂量（120 ug 和 180 ug）的右美托咪定舌下膜剂与安慰剂进行了比较。在精神分裂症患者中，与安慰剂组相比，右美托咪定舌下膜剂高剂量和低剂量组在用药后 2 小时的激越评分（主要终点）均有统计学和临床意义的降低。早在给药后 20 分钟，180 ug 剂量水平组患者的激越就有所改善。在给药后 2 小时，180 ug 剂量下的药物应答率接近 90%，相比之下，安慰剂组患者的应答率仅有 34%。双相情感障碍相关激越的研究也得到了类似结果，并且在这两项研究中，右美托咪定舌下膜剂均具有较好的耐受性。总体而言， 两个试验中最常见的不良事件是嗜睡（180 ug 剂量组 22%、 120 ug 剂量组 21%、安慰剂组 6%），口干（分别为 4.4%， 7.5% 和 1.2%），以及头晕（分别为 6.0%，3.9% 和 0.8%）。所有不良事件的严重程度均为轻至中度，没有一例不良事件被归为严重的类别或需要进一步干预或监测，几乎没有参与者因不良事件而终止试验。

结论

在最近关于精神分裂症患者激越的文献中所探讨的一个共同主题是正确认识一些共病与诊断的挑战。炎症反应在其中发挥的作用尚在探索中，包括空气污染等环境因素。老年精神分裂症患者的激越似乎很少得到研究的关注。氟哌啶醇的使用 仍然很普遍，尽管许多第二代抗精神病药物已经研究证实可治疗精神分裂症患者的激越，并且这些替代方案可能更合适。一项系统综述及网状荟萃分析正在开展中，用以评估当前治疗精神疾病相关激越的所有方案。与此同时，非注射给药方式的研究也正在开展中。目前吸入型洛沙平制剂已投入使用，奥氮平鼻腔制剂和右美托咪定舌下膜剂正处于临床研发阶段。

参考文献：

Citrome L. Agitation in schizophrenia: origins and evidence-based treatment. Curr Opin Psychiatry. 2021 May 1;34(3):216-221.