Current Biology：因为睡眠不足记不住的东西，这个方法帮你想起来！
2023-01-23 生物探索 生物探索 发表于上海
荷兰格罗宁根大学的神经科学家们发现，因睡眠不足而“没有记住”的东西并非彻底地遗失了，只是深藏在“脑海”中，难以轻易地回想起来。
睡眠对于人类的重要性不言而喻。缺乏睡眠或睡眠质量不佳不仅将增加心血管疾病、糖尿病等慢性病的风险，还将对学习或新记忆的形成造成损害，因此，如果为了考试而通宵学习绝不是一个好主意。
然而，荷兰格罗宁根大学的神经科学家们发现，因睡眠不足而“没有记住”的东西并非彻底地遗失了，只是深藏在“脑海”中，难以轻易地回想起来。现在，他们找到了一种方法，能够使得这些因睡眠不足而隐藏的记忆再次被想起。相关研究结果以“Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia”为题发表于Current Biology。
图1 研究成果（图源：[1]）
为了在实验中考察记忆被睡眠剥夺损害的情况，以及是否能被特定方法恢复，研究人员首先训练成年雄性小鼠完成一项空间任务的学习，即让小鼠在一处自由活动的空间内识别其中摆件及其位置。摆件通常材质相似而形状不同。一段时间后，研究人员将会改变某一/些摆件的位置或是形状。通过观测小鼠这一回花费在探测每一个摆件上时间，则可以了解小鼠之前是否形成了对摆件的位置记忆（对象位置记忆，Object-Location Memory，OLM）或这种记忆是否遭到损害，一般而言，若OLM形成，小鼠会对发生变化的摆件表现出强烈的探索兴趣。
初步的对照实验表明，非睡眠剥夺的小鼠表现出了对变化摆件的强烈偏好，而在第一轮训练后被剥夺睡眠6小时的小鼠对空间中所有的摆件探索兴趣相似，即未能意识到摆件发生的变化。
图2 睡眠剥夺小鼠OLM遭到损害（图源：[1]）
随后，研究人员希望通过光遗传学方法帮助睡眠剥夺的小鼠进行回忆。光遗传学方法需要首先将转基因小鼠培养在喂食多西环素（Dox）的环境下，由于Dox的存在，小鼠的神经元中一种光敏通道蛋白将不表达，而一旦停止喂食Dox，停喂期间活跃的神经元则会表达该蛋白，而表达了该蛋白的神经元在之后接受到激光脉冲时会再度激活。通过在任务期间停喂Dox，随任务激活的神经元由此被“标记”，这样，使用激光照射这些特定的神经元来回忆特定的经历将成为可能。
在此，研究人员选择在第一轮空间任务训练期间停喂Dox，随后在睡眠剥夺的24小后进行激光刺激。结果表明，小鼠因睡眠剥夺损害的OLM能被光遗传学方法重新激活。不仅如此，在训练和睡眠剥夺后的第5天或第8天，光遗传学方法仍能激活被睡眠剥夺损害的OLM。
图3 第5或8天使用光遗传学方法重新激活OLM（图源：[1]）
不过，光遗传学方法激活记忆的方法无法应用到人类身上。因此，研究人员转向了一种非侵入性的方法，即对小鼠在睡眠剥夺后、评估OLM前注射罗氟司特（roflumilast）。罗氟司特是一种用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的已获批药物。先前的研究表明，增强海马兴奋性神经元中的cAMP信号能够抵抗睡眠丧失对记忆带来的负面影响，而罗氟司特已知能够进入大脑，并提高cAMP的水平。
结果是喜人的。相比安慰剂，注射罗氟司特使得睡眠剥夺小鼠的OLM表现与非睡眠剥夺小鼠持平。训练后的第5天再进行罗氟司特注射也能够恢复睡眠剥夺导致的缺陷。而结合光遗传学方法和罗氟司特注射，小鼠能够在更长的时间（2天）里保持住对OLM的记忆恢复。该研究的资深作者、格罗宁根大学记忆与睡眠神经科学副教授Robbert Havekes说：“当我们给睡眠剥夺小鼠注射罗氟司特时，就和被激光直接刺激神经元时发生的一样，它们记得（空间内摆件原来的样子）。”
图4 罗氟司特使得睡眠剥夺损害的OLM恢复到未经睡眠剥夺水平（图源：[1]）
由于罗氟司特已经在临床上被批准用于人类，因而这项研究开启了它在人类身上恢复“丢失”记忆的可能性。Havekes表示：“罗氟司特可能会帮助改善因年龄引起的记忆问题或早期阿尔茨海默病患者的记忆可及性。”
目前，Havekes并未直接参与相关人体研究。他更感兴趣于“揭示所有这些过程背后的分子机制”。让记忆易于提取或无法提取的原因是什么？罗氟司特为什么能够做到？永久恢复某些特定记忆是否可能，比如让受试者的神经元在“重温”记忆的同时接受药物刺激，记忆可能会在大脑中更牢固。新的问题层出不穷，但Havekes相信，时间会给出答案。
参考资料：
[1]Bolsius YG, Heckman PRA, Paraciani C, et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Curr Biol. 2022 Dec 22:S0960-9822(22)01906-6. doi: 10.1016/j.cub.2022.12.006.
[2]https://www.rug.nl/sciencelinx/nieuws/2023/01/human-approved-medication-brings-back-lost-memories-in-mice?lang=en
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