Nat Metab：杨巍维和姚烽团队合作发现肺癌免疫逃逸的代谢新机制

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，肺癌的治疗仍然是一个巨大的挑战。尽管针对免疫检查点的靶向治疗（抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等）在许多恶性肿瘤的治疗中展现出显著的成效，并且已经在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决肿瘤细胞对抗PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。

三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA循环）是细胞中重要的代谢中枢，对于ATP的产生和许多生物合成途径中的前体的供应是必不可少的。尽管早期的研究认为癌细胞绕过TCA循环，主要利用有氧糖酵解；但新出现的证据表明，某些癌细胞，特别是那些原癌基因和抑癌基因表达不受控制的细胞，严重依赖TCA循环来生产能量和合成生物大分子。然而，TCA循环是否以及如何参与肿瘤免疫逃逸及抗PD-1治疗的耐药性仍不清楚。

在这项研究中，研究人员对肺癌患者的肿瘤组织进行了免疫荧光染色实验。意外的是，他们发现原本定位于线粒体基质、连接糖酵解和TCA循环的代谢酶，丙酮酸脱氢酶复合物E1组分α亚基（PDHE1α），存在丰富的胞质定位；胞质PDHE1α水平与病人的预后呈正相关。进一步的研究发现，胞质PDHE1α通过促进磷脂酶PPM1B对IKKβ S177/181（IKKβ激活的关键磷酸化位点）的去磷酸化削弱了NF-κB信号通路的激活，增强了炎症因子及细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）诱导的肿瘤细胞死亡。

然而，MAPK等致癌信号（oncogenic signaling）的激活，导致胞质PDHE1α S327位点被ERK2磷酸化并转位到线粒体；胞质PDHE1α水平的下降恢复了NF-κB信号通路的活化；同时，线粒体PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促进炎症因子刺激下肿瘤细胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促进了肿瘤细胞在炎症因子刺激下的存活，增强了肿瘤细胞对CTLs的耐受性，最终促进了肿瘤的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药性。

此外，肺癌患者肿瘤组织中PDHE1α S327磷酸化水平与胞质PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相关；胞质PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平与肺癌患者的恶性程度和预后相关。

图：MAPK信号诱导的PDHE1α的磷酸化和转位促进肿瘤免疫逃逸

该工作发现了PDHE1α亚细胞转位在肿瘤免疫逃逸中的新功能；揭示了磷酸化调控PDHE1α亚细胞转位及PDHE1α亚细胞转位调控肿瘤免疫逃逸的新机制；提示了抑制PDHE1α的磷酸化可以阻断肿瘤的免疫逃逸并提高肿瘤免疫治疗的疗效。

该项研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、中国科学院青年基础研究项目等资助。

原始出处：

Zhang, Y., Zhao, M., Gao, H. et al. MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion. Nat Metab (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00543-7https://www.nature.com/articles/s42255-022-00543-7