Science：中美科学家揭示大脑发育机制

上海交通大学系统生物医学研究院吴强教授与美国哥伦比亚大学教授、分子生物学先驱 Tom Maniatis 研究团队合作，发现原钙粘蛋白基因簇表达的一个特定异构体决定 5 - 羟色胺神经环路的组装和轴突空间规则排列（axonal tiling and even spacing），这一研究成果于 2017 年 4 月 28 日以长篇研究论文形式发表于美国科学促进会会刊《Science》上。

先前的研究发现原钙粘蛋白基因簇包含 50 多个原钙粘蛋白基因，具有可变区和恒定区的基因组一维结构，由于这种独特的基因排列方式使得其能够编码很多原钙粘蛋白质。原钙粘蛋白基因簇在 CTCF 架构蛋白的方向性作用下形成特定的染色质高级结构，在三维拓扑结构域中，增强子通过 CTCF 的方向性结合促使染色质环化到特定启动子，而绝缘子保证不同的拓扑结构域互不干扰。所编码的原钙粘蛋白质群在大脑神经细胞类型多样性和单细胞特异性“身份识别”以及神经突触信号转导中发挥重要作用，原钙粘蛋白在树突发育和树突自我回避中起到关键作用。

人类的各种行为和高级认知功能由大脑中约一千亿个神经细胞组成的复杂网络决定。人类大脑的背侧中缝核只含有大约 30 万个 5 - 羟色胺能神经细胞，但是就是这仅仅 30 万个 5 - 羟色胺能神经细胞却能够通过轴突分枝的空间规则排列调节整个大脑上千亿的神经细胞功能，这样 5 - 羟色胺能神经细胞能够通过调节大脑高级认知功能影响人类的复杂行为，5- 羟色胺神经环路异常与抑郁症、焦虑症等多种复杂心理性疾病或精神类疾病密切相关。

该研究通过建立和分析多种原钙粘蛋白基因簇打靶敲除或 DNA 片段编辑小鼠模型，发现 5 - 羟色胺能神经细胞基本上只表达一种单一的原钙粘蛋白异构体，它在 5 - 羟色胺神经细胞中特异性敲除后引起其细胞自主性轴突分枝的空间规则排列紊乱，这些轴突分枝的空间规则排列紊乱造成大脑高级认知功能的异常和抑郁焦虑等行为学症状，但是敲除其他 50 个原钙粘蛋白异构体后 5 - 羟色胺能神经网络却基本正常。所以一个特定的原钙粘蛋白异构体能够通过同源反式相互作用促进大脑中 5 - 羟色胺能神经环路组装和神经细胞轴突的规则空间排列，从而揭示原钙粘蛋白可能通过 5 - 羟色胺能神经细胞这一单细胞类型特异性神经环路在抑郁症和自闭症等病理发生的机制。

该项研究得到国家自然科学基金的资助。

吴强教授为上海交通大学特聘教授，长期从事原钙粘蛋白表达调控机理及脑发育脑认知功能的系统研究，创立我院比较生物医学中心并担任系统生物医学教育部重点实验室常务副主任。

原文检索：

Weisheng V. Chen, Chiamaka L. Nwakeze, Christine A. Denny, Sean O’Keeffe, Michael A. Rieger, George Mountoufaris, Amy Kirner, Joseph D. Dougherty, René Hen, Qiang Wu, Tom Maniatis. Pcdhαc2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice. Science, 2017; 356 (6336): 406 DOI: 10.1126/science.aal3231