当医生患上癌症感悟之二：靶向药耐药不可避免，组合靶向药有稍微治愈的希望！

本文是《当医生患者癌症感悟》系列的第二篇，为罗斯维尔公园癌症中心的一名医生在《Oncoscience》发表的《我与癌症的斗争》第二篇。我们节选这篇长长的文献的第二部分为大家编译，希望对大家有所帮助。

参考文献刊例示意图

一、MET基因14跳突是我肺癌的驱动突变

为了进一步治疗，首先对肺部肿瘤和一个脑转移灶进行活检（想想脑转移灶的活检是真吓人），发现病理为非小细胞肺癌，基因突变为MET基因14外显子跳跃突变，这个突变的概率在非小细胞肺癌中占3%。MET基因14跳突是一个为人所知的驱动癌症发生的基因突变，在没有靶向药出现之前，存在这种突变的肺癌患者往往会多发脑转移，生存期不会超过几个月。

2020年5月6日，美国FDA加快审批通过了靶向药卡马替尼（Tabrecta）,这种药物用于之前没做过任何治疗的MET基因14跳突患者，总体的治疗应答率达到了68%，持续应答时间为12.6个月。其实现实世界里该药的治疗数据更好，卡马替尼一线治疗的整体应答率达到了90.9%，脑转移病灶的治疗应答率达到了87.3%，系统无进展中位生存期为14.1个月。接受其他治疗的患者二线用该药效果也不错，这款药治疗方便，每天两次，每次200毫克即可。

我比较幸运，因为在确定基因突变是MET基因14外显子跳跃突变之前准备全脑放疗，全脑放疗来解决多发脑转移病灶。遗憾的是根据Mulvenna等人在2016年的研究，对于患有脑转移的非小细胞肺癌患者，全脑放疗不能给患者带来任何生存优势，而且会带来一些显著的副作用，比如严重的认知功能恶化，我个人特别不喜欢全脑放疗，这可能导致智力和记忆损伤，我将无法完成这本书。其次我最近中风了，通过一些治疗缓解了不适，全脑放疗会破坏为治疗中风而创建的神经网络。

2023年2月4日，我接受了卡马替尼的治疗，这款靶向药导致脑转移灶显著缩小，2个月后我肺部病灶也开始缩小。我的说话能力正在迅速恢复，这让我可以在5月份进行视频采访，我还得以完成几篇论文。在这段时间，我获得了内心的宁静和有意义的生活，在这段时间里发生了很多事情。我容忍了两个月的不良反应，坚持使用卡马替尼治疗。

二、真正驱动突变的同质性

晚期癌症往往表现出肿瘤内的异质性，也就是一个肿瘤病灶里有多种癌细胞，不同的癌细胞具有不同的基因突变。这种异质性是晚期癌症难以治愈的根本原因。尽管我使用了卡马替尼且受益，但是这都是姑息性暂时的，这不等于我治愈了癌症。

2023年1月18日，首次对我所罹患肿瘤进行的基因检测确定了MET基因14外显子跳跃突变，最初肿瘤突变负荷TMB比较低，每百万碱基对有3个突变，TMB比较低说明癌基因突变数量少。

正如雷特等人在2018年指出的那样：个体患者，绝大多数癌症驱动突变在所有转移灶中都是共有的，不与所有转移灶共享的驱动基因突变不太可能产生功能性结果。也就是真正的驱动突变存在于原发肿瘤和所有转移灶中。通过一次对原发肿瘤的活检，错过在所有转移灶中存在的功能性驱动基因突变的可能性仅为2.6%。因此转移病灶通常会对靶向药作出一致性的反应。反应的持续时间和程度取决于一系列因素。

在我的这个情况，对肺部原发灶和脑部转移灶的检测都是MET基因14外显子跳跃突变，卡马替尼的治疗导致了肺部和脑部病灶的快速缩小，没有一个转移灶变大。这么看似乎单凭MET基因14外显子跳突靶向药，就可以永久控制癌症，以至于我可以无期限地撰写这篇文章，但是这种情况是极低。

三、让人羡慕的对单靶向药的耐药性

一个携带着预先存在的耐药基因突变的单个细胞就能让整个肿瘤对药物产生耐药性。除非肿瘤太小而无法包含任何具有耐药基因突变的细胞，否则这种耐药性就会不可避免地发生。通过消除非耐药癌细胞，卡马替尼使得耐药的癌细胞得以繁衍（注意：即使是最有效和最具有选择性的靶向药也不能消灭所有敏感细胞）。耐药的癌细胞应该在其繁殖之前被消灭，因为杀死一个细胞比杀死10个中的10个要容易的多（这句话大家可以深思，杀死10个中的10个）。

2000年，第一个获批的靶向药伊马替尼（格列卫）导致了耐药性，这不应该让人感到惊讶，因为有效的靶向药比化疗更容易引起耐药性。多种靶向药组合可能会解决这个问题，对多种靶向药同时耐药的癌细胞不大可能存在。也就是两种药物的同时使用比顺序治疗效果要更好，顺序治疗没有治愈的机会，而联合治疗则是提供了一些希望。

在我的观点里，靶向药组合治疗的主要目标是预防针对驱动突变的靶向药的耐药性，对于我的情况就是预防对卡马替尼的耐药，耐药的机制包括靶向耐药（阻止药物和靶标相互结合的基因突变）和非靶向耐药（其他外部的基因突变）。需要注意，非靶向耐药（如RAS、EGFR）可能让癌症更加具有致癌性、侵袭性。后面我们会讨论这个话题。

四、讨论

第二部分癌度先为大家编译到这里，从这部分我们可以了解两点就是驱动突变往往是存在多个肿瘤病灶。靶向药耐药往往因为异质性的问题不可避免，要是想解决耐药那就早点想办法，因为杀死一个耐药的癌细胞比杀死100个中的100个癌细胞容易的的多。这里我们可能会理解为何会有患者靶向药治疗期间联合化疗，这种组合治疗或者可能真是会比靶向耐药之后再去化疗要好。

参考文献

Mikhail V. Blagosklonny, My battle with cancer. Part 1, Oncoscience, Volume 11, 2024.