Alzheimer's & Dementia:纠正微管缺陷药物有望治疗阿尔兹海默症

2020-09-13 haibei MedSci原创

最近,研究人员在Alzheimer's & Dementia上发文,研究了脑穿透性MT稳定化合物CNDR-51657是否可以减少斑块相关的轴突萎缩和Aβ的释放。

阿尔茨海默病(AD)患者的大脑特点是存在由淀粉样β(Aβ)肽组成的细胞外衰老斑块,以及由tau蛋白形成的细胞内包裹体,后者通常被称为神经纤维缠结。形成斑块的Aβ肽是由β位APP切割酶(BACE)和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)进行蛋白切割后生成的。

已有的研究发现,APP和构成γ-分泌酶复合物内酶活性的presenilin(PS)蛋白的突变会导致了家族性AD的发生,这导致了 "淀粉样蛋白级联 "假说的提出。该假说假定Aβ斑块启动了一系列事件,导致AD疾病中的神经元丧失和认知障碍。

Aβ衰老斑块可能通过促进脑中tau病理学从最初的内皮层/海马区扩散到新皮质区,从而促进AD神经变性。值得注意的是,tau病理学的程度,而不是衰老斑块的负担,与AD认知状态相关,这与tau病理学导致AD神经变性一致。

衰老斑块如何增强tau病理学的分子机制在很大程度上是未知的。Tau通常是一种微管(MT)相关的蛋白质,被推测可以提供远端唇状区域中稳定的轴突MTs,同时也阻止MT被切断。

MTs在神经元中起着至关重要的作用,因为它们是细胞成分通过轴突运输过程沿轴突延伸运输的渠道。Tau在AD中变得高磷酸化,这促进其脱离MTs,并增加MT的动态性,也许会导致MT断裂,以及轴突运输的损害。减少tau与MTs的结合也可能影响参与轴突运输的分子马达的相互作用。

因此,tau的MT调节功能的损失,以及不溶性tau沉积物的形成,可能导致了在AD和相关的tau疾病,如Pick病,进行性核上性麻痹,和皮质基底变性,中观察到的神经元损失。

根据以上现象可以推测,脑渗透性MT稳定化合物可以使tau病理的小鼠模型中的MT和轴突运输正常化,从而减少神经元损失,降低tau病理。在与Aβ斑块相邻的萎缩轴突中也观察到MT功能障碍,导致淀粉样前体蛋白(APP)和BACE1的积累,并有可能增强局部Aβ的生成。

最近,研究人员在Alzheimer's & Dementia上发文,研究了脑穿透性MT稳定化合物CNDR-51657是否可以减少斑块相关的轴突萎缩和Aβ的释放。其使用的模型是可以形成丰富的Aβ斑块的5XFAD小鼠。

研究人员给1.5月龄的雄性和雌性5XFAD小鼠施用CNDR-51657,发现连续给药4周或7周可以减少可溶性脑Aβ的量,与APP和BACE1水平降低相一致,并进一步导致不溶性Aβ沉积物形成减少。

这些数据表明了一个恶性循环,初始Aβ斑块的形成导致附近轴突的MT破坏,导致APP和BACE1的局部积累,促进了额外的Aβ生成和斑块沉积。MT稳定化合物能够减弱这种循环,也能减少tau与MTs结合缺陷导致的损伤,这表明这种类型的分子有希望成为潜在的AD治疗药物。

 

原始出处:

Yuemang Yao et al. Correction of microtubule defects within Aβ plaque‐associated dystrophic axons results in lowered Aβ release and plaque deposition. Alzheimer's & Dementia (2020). DOI: https://doi.org/10.1002/alz.12144

 



版权声明:
本网站所有注明来源:“梅斯医学”或“MedSci”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

Alzheimer's & Dementia:宣武医院贾建平团队发现,APOE ε4对阿尔茨海默病的不同亚型产生不同的影响

宣武医院的贾建平团队进行了一项研究,目的是探索APOE ε4基因型在没有APP、PSEN1、PSEN2、TREM2和SORL1突变的FAD中的分布和遗传效应。

Cell Rep:阿尔茨海默病中,凋亡蛋白caspase与Aβ诱导的突触丧失有关

Aβ诱导突触损伤的机制之一与淀粉样β前体蛋白(APP)在D664位点被caspase切割,释放出可能具有细胞毒性的C31肽有关。

Nat Med:Tau的分子多样性使得阿尔茨海默病具有临床异质性 

研究人员推测,如果传播tau蛋白的属性在不同的个体中存在差异,tau传播的动力学可能会有所不同。

Nat Neurosci: 阿尔兹海默病中,PLCγ2介导小胶质细胞炎症作用

研究人员使用基因工程的人类诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞样细胞发现,TREM2通过PLCγ2信号来介导细胞存活、吞噬能力、神经元碎片的处理和脂质代谢。

Lancet:唐氏综合征患者阿尔茨海默生物标志物特征研究

阿尔茨海默病在唐氏综合征患者中存在很长的临床前阶段,期间,生物标志物遵循一个可预测的变化顺序,长达20年

Nat Commun:阿尔兹海默病中,tau蛋白可通过交流神经元传播

该研究结果提供了人类的证据,证明即使在正常衰老的情况下,tau也会通过神经元的通讯通路传播,而且这一过程会因为脑Aβ的存在而加速。