左撇子背后的基因密码：罕见基因变异与手性倾向的联系

引言

在现代遗传学研究中，理解人类行为特征与遗传因素之间的联系一直是一个重要且挑战性的议题。特别地，对于人类的左右手使用偏好——即惯用手（handedness）的研究，揭示了这种看似简单的行为背后复杂的遗传与神经生物学机制。历史上，大约90%的人群是右撇子，而剩下的10%是左撇子，这种分布在不同地区和时期虽有变化，但总体上呈现出一定的稳定性。遗传学研究显示，惯用手不仅是大脑半球特化（brain hemispheric specialization）的一种体现，而且在某些神经发育障碍（neurodevelopmental disorders）中，左撇子的出现率会增加。

尽管之前的全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）在惯用手或大脑对称性（brain asymmetry）方面已识别出一些与常见遗传变异相关的基因效应，这些研究主要关注非编码区的变异，可能影响基因表达。涉及的基因包括一些编码微管蛋白（tubulins，微管组成部分）或微管相关蛋白的基因。然而，关于罕见编码变异（rare coding variants）——即频率小于或等于1%的变异——在左撇子现象中的作用，以前的研究相对较少。

该研究利用英国生物库（UK Biobank）的外显子数据，从38,043名左撇子和313,271名右撇子个体中，分析了罕见编码变异对左撇子倾向的影响。研究发现，β-微管蛋白基因TUBB4B在左撇子中的罕见编码变异率是右撇子的2.7倍，表明TUBB4B与左撇子有显著关联。这些变异主要是杂合错义变异（missense changes），但也包括仅在左撇子中发现的两个移码突变（frameshifts）。此外，DSCAM和FOXP1这两个在自闭症或精神分裂症的外显子筛查中被提及的基因，也显示出与左撇子有关的罕见编码变异证据。

该研究不仅进一步证实了微管蛋白和与疾病相关基因在左撇子现象中的作用，还揭示了罕见的蛋白改变变异在左撇子形成中的角色，为理解人类大脑左右轴向发育的机制提供了新的视角。此外，该研究还探讨了罕见编码变异对左撇子遗传度的贡献，为未来在神经发育障碍的病因研究中探索基因与行为特征之间联系提供了重要的基础。（4月2日 Nature Communications “Exome-wide analysis implicates rare protein-altering variants in human handedness”）

Highlights

该研究通过对来自英国生物银行(UK Biobank)的38,043名左撇子和313,271名右撇子个体进行外显子组(exome)数据分析，揭示了罕见的蛋白变异在人类左撇子倾向中的作用。

发现β-微管蛋白基因TUBB4B中的罕见编码变异在左撇子个体中的比率是右撇子的2.7倍，这表明TUBB4B变异与左撇子倾向有显著关联。

除了TUBB4B，还发现与自闭症或精神分裂症有关的基因DSCAM和FOXP1中的罕见编码变异与左撇子倾向有关联，提供了脑部左右轴向发展的新见解。

该项研究还通过负担遗传性回归(burden heritability regression)分析，估计了左撇子倾向由罕见编码变异导致的遗传性为0.91%，揭示了多个基因位置之外的TUBB4B的参与。

研究揭示了罕见蛋白质改变变异在人类左撇子倾向中的作用，为进一步理解微管蛋白和脑部发育的左右轴向形成提供了重要线索。

该工作不仅增加了我们对左撇子倾向遗传基础的理解，也可能有助于解释左撇子在某些神经发育障碍中比例增加的原因。

在左撇子（上部）和右撇子（下部）个体中发现的罕见蛋白质改变的TUBB4B变异。加粗标签表示独特观察到的变异，仅存在于左撇子或右撇子个体中。特定变异的等位基因计数由符号（圆圈或菱形）的数量表示。所有变异都是杂合性的，且只有一个个体携带两种不同的变异。除了一个变异（Asp427Glu）外，所有变异都满足了被认为是有害的“严格”标准。移码变异仅在左撇子中发现。在分析的数据集中，左撇子占了10.8%，但占TUBB4B变异携带者的32.6%。（Credit: Nature Communications）

Strategies

研究团队专注于左撇子(left-handed)与右撇子(right-handed)个体中少于1%频率的编码变异(coding variants)，使用了38,043名左撇子和313,271名右撇子的数据。

通过遗传聚类(genetic clustering)以确定遗传上均质的群体，以及使用严格(strict)和宽泛(broad)变异集合进行基因-表型关联分析(gene-based association analysis)。"严格"变异集包括影响蛋白质功能可能性高的变异，如移码和停止突变(frameshift and stop mutations)，以及杂合错义变异。"宽泛"集合还包括预测对蛋白质功能影响较小的变异。他们通过加性负担模型(additive burden framework)进行基因水平的关联分析，然后将结果进行meta分析以跨祖源群体总结结果。

此外，研究还进行了负担遗传力回归分析(burden heritability regression)，以估算罕见、编码变异对左撇子遗传性的整体贡献。研究使用了多种统计工具和分析方法来确保研究结果的准确性和可靠性，包括Q-Q图(Q-Q plots)、曼哈顿图(Manhattan plots)以及Bonferroni多重测试校正(Bonferroni correction)等，以控制I类错误并准确识别与左撇子有显著关联的罕见变异。

Behind the Scenes

稀有编码区变异在左利手性上的作用

通过对UK Biobank数据集的全外显子(exome-wide)筛查和负担遗传性分析(burden heritability analysis)，研究发现罕见编码变异(rare coding variants)在左利手性(left-handedness)中的作用。尽管这类遗传变异对于左利手性的遗传性(heritability)在总体水平上是低的，不到1%，但是携带TUBB4B、DSCAM和FOXP1等特定基因的罕见编码区变异的个体，与非携带者相比，显著地增加了成为左利手的可能性。

TUBB4B基因中的罕见变异在一般人群中与左利手性有关，其遗传变异主要与β-微管蛋白(β-tubulin)的结构组成有关。此外，DSCAM(Down syndrome cell adhesion molecule)和FOXP1基因的罕见变异，这些基因均与自闭症(autism)相关，也显示出与左利手性的显著关联。然而，与精神分裂症(schizophrenia)、帕金森病(Parkinson’s disease)或阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)相关的基因中的罕见编码变异并没有显示出与左利手性的相关性。

这些发现为理解大脑左右轴形成(mechanisms of left-right axis formation in the brain)以及大脑疾病(brain disorders)的遗传易感性提供了可能的见解。研究指出，微管蛋白(microtubules)可能通过影响发育早期的分子、细胞器或细胞的手性(chirality)参与了左利手性的发展。尽管大脑和行为的不对称性大多数可能在早期发展中随机产生，但这项研究表明，罕见的编码区变异在左利手性中确实起着作用，暗示着在未来的更大规模研究中可能会有更多基因与此性状相关联。

微管蛋白（Microtubules）的作用

微管蛋白(microtubules)是细胞骨架(cytoskeleton)的重要组成部分，参与了包括细胞增长、分裂、迁移、形态和轴向形成、轴突生长和细胞内运输等多种过程。这项研究揭示了微管蛋白在人类手性(left-handedness)中的作用，进一步证实了微管蛋白与微管相关蛋白(microtubule-associated proteins)在大脑对称性(brain asymmetry)中的关系。尤其是，TUBB4B基因中的编码变异与左撇子现象有显著关联，这一发现强调了微管蛋白在大脑左右轴形成中的潜在作用。

微管蛋白通过影响分子、细胞器或细胞的手性(chirality)早期在发育中发挥作用。在多种哺乳动物的早期胚胎中，动态纤毛(motile cilia)的运动产生的单侧向左的流动，可以触发不对称的基因表达，最终导致心脏、肺等内脏器官的位置和形态上的不对称。微管蛋白支撑着纤毛的毛状结构并贡献于其运动能力，因此，动态纤毛提供了大脑和内脏不对称发展的一个潜在通用机制。

此外，微管蛋白在细胞全尺度上也可贡献于不对称，例如，通过创造单向倾向性的细胞形态、位置、旋转或迁移，或者细胞内器官的分布。在无脊椎动物和青蛙胚胎中，胚胎发育期间的细胞手性可以独立于其他发育中的器官或系统，诱导某些器官的不对称形态，从而表明细胞骨架可能是除了动态纤毛之外，左右轴形成的另一来源。

研究发现，TUBB4B的罕见编码变异不仅与左撇子性状有关，而且这些变异在临床上未被链接到具有明显临床表型的疾病，扩展了与罕见编码区TUBB4B变异相关的表型谱。某些TUBB4B变异可能通过改变微管稳定性和动态，以显性负(dominant-negative)或增益功能(gain-of-function)的效果影响微管动态，但影响程度不及与临床疾病相关的变异。此外，研究中在左撇子中发现的两个引起移码(frameshift-causing)的变异表明，TUBB4B的单倍剂量不足(haploinsufficiency)可能影响大脑对称性，但又不伴随临床表型。

当然，微管蛋白的功能不仅限于细胞的基本结构和运输机制，它们还在细胞内的方向性决策、信号传递路径和细胞分化中扮演关键角色。在大脑发育和功能方面，微管蛋白通过支持神经元的轴突生长和维持、影响神经元迁移以及参与突触形成和功能调节等途径，发挥着重要作用。这意味着，微管蛋白的任何变异都可能通过改变其正常的功能，影响这些生物学过程，从而间接影响大脑的结构和功能对称性，包括但不限于手性。

特别地，TUBB4B变异与左撇子的关联提供了有力的证据，表明特定的微管蛋白编码基因变异可以直接影响个体的手性偏好。这与先前通过研究常见遗传变异揭示的微管蛋白基因在左撇子和大脑结构对称性中的作用相一致。因此，这一发现不仅增强了微管蛋白在调控大脑左右对称性中作用的理解，也指出了在大规模基因组研究中，关注罕见编码区变异的重要性，这些变异可能揭示了与常见变异不同的生物学途径。

潜在的研究局限性

样本来源局限：研究主要基于UK Biobank的数据，因此样本主要是欧洲血统的人群。这限制了研究结果的普适性，因为它可能不完全适用于其他种族或地理区域的人群。

罕见变异的解释困难：研究关注的是频率小于或等于1%的罕见编码区变异(rare coding variants)，这些变异的效应大小和功能意义可能不易准确评估。

遗传异质性：左撇子的遗传机制可能很复杂，涉及多个基因和环境因素的交互作用。尽管研究揭示了一些相关基因，如TUBB4B、DSCAM和FOXP1，但这些可能只是左撇子遗传异质性(genetic heterogeneity)的一部分。

表型定义的复杂性：研究中对左撇子的定义可能受限于自我报告的准确性和文化影响。在某些文化中，左撇子的使用可能被抑制，从而影响报告的准确性。

罕见变异对疾病的影响未充分探讨：虽然研究发现TUBB4B等基因的罕见变异与左撇子有关，但这些变异如何具体影响脑的结构和功能，以及它们与神经发育障碍(neurodevelopmental disorders)等疾病之间的关联，还需进一步研究。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46277-w