NEJM：巴匹珠单抗（bapineuzumab ）用于轻中度老年性痴呆治疗失败
2014-01-31 MedSci MedSci原创
苏兰珠单抗（Solanezumab）是一种人源化单克隆抗体，优先与可溶形式的淀粉样蛋白结合，在临床前试验中发现可促进其从大脑的清除率。在2014年1月23日，有关苏兰珠单抗治疗轻度至中度阿尔茨海默病的3期试验在线发表于《新英格兰医学杂志》。试验结果是：失败。在同期，还发表了两项巴匹珠单抗（bapineuzumab ）用于轻中度老年性痴呆，结果同样是失败。这两项研究名为Bapineuzumab 30
苏兰珠单抗（Solanezumab）是一种人源化单克隆抗体，优先与可溶形式的淀粉样蛋白结合，在临床前试验中发现可促进其从大脑的清除率。在2014年1月23日，有关苏兰珠单抗治疗轻度至中度阿尔茨海默病的3期试验在线发表于《新英格兰医学杂志》。试验结果是：失败。
在同期，还发表了两项巴匹珠单抗（bapineuzumab ）用于轻中度老年性痴呆，结果同样是失败。这两项研究名为Bapineuzumab 301和302，包括1121例APOEε4 allele携带者和1331例非携带者。采用bapineuzumab 和安慰剂进行对照，为期78个月，主要终点是ADAS-cog11评分和痴呆失能评分（DAD）。结果显示，两组的主要终点没有差异。ADAS-cog11 和DAD得分两组相差-0.2 (P=0.80) 和-1.2 (P=0.34)。
此项研究与Solanezumab的两项研究XPEDITION 1试验与EXPEDITION 2试验，结果一致，没有显示出比安慰剂更好。
精彩评论：
NEJM：抗β淀粉样蛋白药物治疗老年性痴呆（阿尔茨海默病）：是否可行？
原始出处：
Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, Sabbagh M, Honig LS, Porsteinsson AP, Ferris S, Reichert M, Ketter N, Nejadnik B, Guenzler V, Miloslavsky M, Wang D, Lu Y, Lull J, Tudor IC, Liu E, Grundman M, Yuen E, Black R, Brashear HR; Bapineuzumab 301 and 302 Clinical Trial Investigators.Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer's disease.N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):322-33.
相关研究：
NEJM：苏兰珠单抗治疗轻度至中度AD的3期试验未达终点(EXPEDITION试验）
NEJM：Semagacestat用于老年性痴呆的III期临床研究失败
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1月23日，anti-Aβ单抗bapineuzumab (Pfizer/Johnson & Johnson)、solanezumab (Eli Lilly)的III期临床试验结果以论文形式发表，如同之前的会议、新闻报道，两个阿尔兹海默病单抗均未达到主要临床终点。
Solanezumab临床试验结果: N Engl J Med. 2014, 370, 311-321.
Bapineuzumab临床试验结果: N Engl J Med. 2014, 370, 322-333.
临床试验结果都不好，但有几个细节值得关注：
细节一：bapineuzumab、solanezumab都是anti-Aβ单抗，但二者存在很大的差别，bapineuzumab对可溶的和聚集的Aβ都有作用，solanezumab只识别可溶的Aβ，而对斑块Aβ无作用。
这可能是solanezumab只对轻度阿尔兹海默病患者有轻微疗效的原因，solanezumab只能延缓Aβ聚集却无法解决已经形成淀粉样蛋白斑的Aβ。
细节二：bapineuzumab有严重的水肿副作用，随给药剂量、APOE ε4等位基因数量增加而增加，这导致III期临床试验放弃了高剂量组（2 mg/kg），但solanezumab没有这种副作用。
Bapineuzumab导致水肿的副作用尚不明确，有可能是清除大脑中amyloid的同时清除了脉管系统的amyloid，进而导致泄漏产生水肿，这样就可以解释为什么solanezumab没有类似副作用，因为solanezumab只清除可溶的。
细节三：bapineuzumab能够延缓APOE4基因携带者Aβ聚集，同时脑脊液中的phospho-tau下降，而phospho-tau是神经退行性病变的标志物。
phospho-tau水平下降的原因目前尚不明确，乐观点可以认为这是bapineuzumab有效的证据， Aβ这个靶点没错。但也可能是其他机制引起的，比如淀粉样蛋白斑的应答反应，这样bapineuzumab失败就没什么奇怪了。
现在anti-Aβ单抗进退两难，作用太强可能误伤脉管系统，作用太弱可能无效。怎么办呢？联合β-分泌酶抑制剂或针对Tau蛋白？或者从治疗性试验转向预防性试验？
Eli Lilly在solanezumab两项III期试验（EXPEDITION 1、EXPEDITION 2试验）失败的情况下仍然一意孤行扩大临床试验（EXPEDITION 3试验），许多投资人对此看空，就如Anonymous所说“I'd like to see a drug to prevent gambling addiction, it might help the guys at Lilly.”。
2013年表现最差的就是As
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