郭军教授：2014年黑色素瘤进展

近年来，人类在征服癌症的道路上取得了辉煌的进步。在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗PD-1抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其它多种恶性肿瘤的治疗模式。黑色素瘤，这一十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎我们已经依稀看到扼住这条恶龙喉咙的一天即将到来。

免疫靶向治疗前景光明

抗PD-1单抗再续神话

2011年美国FDA批准了Ipilimumab (Ipi, 抗CTLA4单抗)上市，这是近30年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1单抗和Ipi的作用机制类似但有所差别，T细胞表面CTLA-4与抗原提成细胞(树突细胞)的B7配体结合，在抗原递呈阶段抑制T细胞的活化。而T细胞表面PD1与肿瘤细胞的PD-L1结合，则会导致T细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的抑制，从而使T细胞能够杀伤肿瘤细胞。

今年6月份在美国ASCO会议上报道了默沙东公司研发的MK-3475 (Pembrolizumab, 人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型) 治疗晚期黑色素瘤的一项大型Ⅱ期临床研究，这是黑色素瘤史上最大宗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共入组441例患者，23%为初治患者。结果显示IPI-N组(既往未接受过Ipi治疗的)患者的ORR为40%(包括8%的完全缓解)，有效患者的中位疗效持续时间未达到，有望超过2年。随后开始的Ⅲ期临床研究结果发表于柳叶刀杂志，共入组173例Ipi治疗失败后的黑色素瘤患者，因提前达到研究终点，于2014年9月4日被美国FDA优先评审和加速药物申请认定，Pemborlizumab(Keytruda)用于治疗Ipi失败以后的晚期黑色素瘤。

今年6月份在美国ASCO会议上报道了另外一个抗PD-1的高活性药物BMS-936558(Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型)的 Ⅰ/Ⅱ期临床研究，结果发现3 mg/kg组的OR率达41%，全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。在今年10月份的ESMO会议上又公布了Nivolumab与化疗对照的Ⅲ期研究结果，共入组405例Ipi失败后的晚期患者，有效率分别为32%和11%，1年生存率分别为73%和42%(HR=0.42)，因此2014年12月23日被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。

免疫靶向治疗的联合有可能更获益

一项I期研究联合抗PD-1(nivolumab)单抗和抗CTLA-4单抗(Ipi)，分为5个剂量组。共入组患者53例，其中初治患者55%。结果显示总体有效率为42%，完全缓解17%，接近半数患者(42%)肿瘤缩小大于80%，1年 及2年的OS率为82%及75%;其中Niv 1mg/kg和Ipi 3mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解18%，2年的OS率为88%。亚组分析显示 BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3～4级的不良反应明显升高(62%)，23%的患者因为治疗副反应停药，1例患者出现治疗相关性死亡(结肠炎导致的多器官衰竭)。如何解决免疫靶向药物联合后毒副作用，仍需进一步探索。

疫苗研究终于有所突破

2013年的ASCO曾报道了肿瘤疫苗T-VEC(OPTiM)的初步疗效。今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。T-VEC为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒I型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌GM-CSF而增强免疫功能。研究共入组进展期黑色素患者436例，按2：1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组，初治患者27%。T-VEC的客观有效率为26%，其中11%获得CR，而单纯GM-CSF组客观有效率仅有6%。在ITT人群中，与GM-CSF相比，T-VEC延长OS时间4.4月，且耐受良好，无3级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长OS时间的黑色素瘤疫苗。

国外同道也开始关注肢端与粘膜等黑色素瘤特殊亚型

既往免疫靶向治疗的研究多集中于白种人最常见的皮肤黑色素瘤，而对黏膜，肢端及脉络膜等亚型的疗效的报道几乎没有。今年6月份的ASCO大会报道分别报道了Ipi在肢端及脉络膜黑色素瘤中的疗效，显示ipilimumab在该亚型中的疗效与皮肤黑色素瘤中相当，虽然例数很少，但这为免疫靶向治疗在黏膜和肢端黑色素瘤当中的应用提供了一定的参考，更大宗的临床研究尚等待亚洲同道共同努力去完成。

靶向治疗仍是热点

BRAFi联合MEKi的疗效更为确切。既往已报道BRAFi联合MEKi治疗BRAF-V600突变患者的疗效优于DTIC化疗单药，基础研究表明BRAFi联合MEKi能延长BRAFi耐药时间，提高治疗有效率。今年Georgina V.Long教授报道了Combi-d试验的最新数据，该研究为一项国际的Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者423例，分别接受Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib(MEKi)和Dabrafenib(BRAFi)+安慰剂，结果显示D+T的PFS时间明显优于单药组(9.3和8.8月，P=0.023)，ORR也显著增高(67% 和 51%，P=0.023)。联合组的死亡风险下降了37%。

化疗药物的进展

随着PD-1单抗、CTLA-4单抗、BRAFi和MEKi这些新药的问世，化疗有可能逐渐退出历史舞台。但这些药物在中国均未上市，且费用不菲。因此在现阶段，化疗对于中国黑色素瘤患者来说还是一项重要的治疗手段。

白蛋白紫杉醇与达卡巴嗪对照的Ⅲ期随机对照研究的生存结果也在2014年被揭晓，该研究共入组529例患者，随机接受白蛋白紫杉醇 150 mg/m2, d1,8,15使用，每28天重复和DTIC 1000 mg/m2, d1，每21天重复。结果显示白蛋白紫杉醇的PFS为4.8月，优于DTIC组的2.5月，P=0.044，总生存时间分别为12.6和10.5月，P=0.27，但亚组分析显示>65岁，M1C期和LDH升高的白蛋白紫杉醇治疗患者在OS方面更获益。

术后辅助治疗的新契机

大剂量干扰素是目前被证明唯一能延长高危皮肤黑色素瘤RFS的辅助治疗模式，而Ipi 是近30年中唯一被证实能延长晚期黑色素瘤生存的药物，在辅助治疗方面Ipi 是否也能延长术后患者RFS和总生存?

欧洲肿瘤协作组开展的Ⅲ期临床研究(E18071研究)共入组了951例Ⅲ期术后患者，按1：1分别接受治疗组(n=475)Ipi 10 mg/kg 3w*4周期，后转为每3月一次的维持治疗至3年或复发、毒性无法耐受，或者对照组(n=476)接受安慰剂治疗。Ipi组的RFS时间为26.1月，优于安慰剂组的17.1月，P=0.0013，目前尚未获得OS时间。但ipilimumab治疗组的不良反应显著，52%的患者因不良反应停药，5例患者死于药物毒性。虽然该项研究在RFS方面得到了阳性结果，但是该研究未和现行的标准治疗干扰素作为对照，且与既往的E1684，E1690和E1694试验中高剂量干扰素的RFS时间相仿，因此目前还不能完全肯定Ipi的辅助治疗作用，需等待Ipi或抗PD-1单抗与干扰素对照的Ⅲ期研究结果。

结语

今年有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在以下方面：首先，免疫靶向治疗已成为目前黑色素瘤治疗中的翘楚，特别是抗PD-1单克隆抗体MK-3475和BMS-936558，平均有效率40%左右，而且有17%左右的完全缓解率，有效患者的PFS将近2年，把晚期黑色素瘤的治疗推到了一个新的高度，肿瘤组织是否表达PD-L1和疗效的关系存在争议，如何甄别那些可能获益的患者是下一步研究重点; 其次，免疫靶向治疗在辅助治疗方面初露头角，但这些新兴药物在辅助治疗方面的作用还有待确证。正如一位黑色素瘤学者所说“the best is yet to come”,我们相信未来黑色素瘤的治疗将会好戏连连。