2023年GEIS胃肠道间质瘤诊疗指南

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的间叶源性恶性肿瘤。GIST涵盖广泛的临床范围，从基本上没有转移潜力的肿瘤到恶性危及生命的扩散性疾病。KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶功能获得性突变是大多数 GIST的关键驱动因素，促使整个疾病过程中肿瘤的发生和演变。针对这些受体的酪氨酸激酶抑制剂的引入大大改善了这种以前对化疗耐药的癌症的治疗结果。截至目前，有五种药物获得监管部门批准用于治疗GIST：伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼和阿伐替尼。这代表了罕见肿瘤领域的成功。在过去的二十年中，由于在肿瘤生物学和肿瘤进化方面的疾病特异性特征，GIST已成为多学科工作的癌症范例模型。本文回顾了现有的GIST治疗证据。本临床实践指南由西班牙肉瘤研究小组的多学科专家小组（肿瘤学家、病理学家、外科医生、分子生物学家、放射科医生和患者倡导团体代表）制定，旨在从关键角度提供诊断、治疗和随访的标准方法。

研究背景

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤亚型，起源于消化道，主要由KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶（RTK）功能获得性突变导致。在过去的二十年中，GIST已成为合理、成功开发癌症分子靶向药物的典范模型。五种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得监管部门批准用于治疗转移性GIST：伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼和阿伐替尼。这些药物使总生存期（OS）显著延长，从不到12个月延长至5年以上，是罕见肿瘤领域的显著成功。这些进展重塑了GIST患者的临床管理，目前由具有相互交织和互补专业知识的多学科团队开发。考虑到该领域较高的复杂性和最新进展，在此回顾并更新之前的西班牙肉瘤研究小组（GEIS）GIST管理指南。

流行病学和临床表现

在西班牙，GIST的年发病率为1.24/10万，与世界范围内报告的1.1-1.5/10万的发病率相似。GIST主要发生于中老年人，高峰为六七十岁。所有性别、地理、种族和族裔的分布平均。GIST诊断时通常表现为非特异性症状，如腹痛、胃肠道出血或梗阻。GIST发生于胃（55%）、小肠（31%）、结直肠（6%）、食管（<1%）或胃肠外器官（<5%）。大约15%的患者在诊断时存在转移，通常发现于腹膜和肝脏。

绝大多数GIST是散发性的，缺乏已知的病因。尽管如此，一些遗传性疾病会增加GIST的易感性（图1）。Carney-Stratakis综合征与琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基B、C或D的胚系失活突变相关，导致早期出现多灶性GIST，以胃部为主，生长缓慢，并可能发展为副神经节瘤。此外，7-10%的I型神经纤维瘤病（NF1）患者发展为NF1相关GIST，通常表现为小肠多灶性GIST。由KIT或PDGFRA胚系突变引起的家族性GIST极其罕见，可能与皮肤色素沉着过度、吞咽困难和肥大细胞疾病有关。强烈建议将这些患者转诊至遗传咨询。最后，我们和其他团队表明，初始诊断GIST后，第二种肿瘤的发生率增至2.5-4倍，尽管迄今为止没有足够的证据表明这些患者应被视为遗传性疾病。因此，一般不建议将这些患者转诊，除非特定的患者和家族特征可能相关。

图1. 散发性和家族性GIST的分子变异

诊断评估

影像学

GIST的影像学诊断与其他消化道肿瘤相似。超声显示GIST表现为黏膜下低回声病变，如果较大，可能使邻近结构移位，变为囊性、坏死或出血。腹部计算机断层扫描（CT）是研究位置和范围的首选。原发性肿瘤表现为界限清楚的腔外肿块，增强后可显示异质性强化，代表坏死出血或退行性区域。需要增强CT，获得动脉期和门脉期图像，来识别亚厘米肝脏富血供病变，否则这些病变最初不会被注意到，但如果一线TKI治疗有反应，就会变为低密度。磁共振成像用于评估直肠GIST，在初始检查期间很少使用正电子发射断层扫描（PET）-CT。

活检

当原发灶评估怀疑GIST且认为可手术切除时，术前活检没有必要。相反，在影像学诊断可疑和/或需要新辅助治疗的局部晚期肿瘤的情况下，需要进行肿瘤活检。

对于局限性疾病，组织学诊断的首选技术是回声内窥镜。仅当首选不可能时，才考虑CT引导下的经皮活检。在这种情况下，应特别注意避免肿瘤破裂或溢出。活检优于细针抽吸，可以提供足够的材料来进行明确的组织学和分子诊断。对于转移性疾病患者，推荐CT或超声引导下的活检。

病理特征

宏观特征

GIST大小各异，从厘米大小的病变到大于20厘米的大肿瘤。通常，GIST起源于消化道壁，向内延伸至黏膜，向外延伸至浆膜，或双向延伸。偶尔会使上层黏膜溃疡。肉眼可见坏死、出血和囊性退变区域。散发性GIST以孤立肿块的形式生长，不同的模式可能会引起对特定亚型的怀疑，例如如果为多结节性，则考虑SDH缺陷型GIST；如果存在多个原发性肿瘤，则怀疑NF1或家族性GIST。肿瘤破裂是不良预后因素，无论发生在手术前还是手术中。

组织学

可以区分三种组织学亚型：梭形细胞（77%）、上皮样细胞（8%）和混合型（15%），无预后意义。上皮样细胞亚型更常见于胃，与 PDGFRA突变相关。有丝分裂计数具有预后价值，应表示为5 mm²总面积上的有丝分裂数。应采用严格的标准：固缩或凋亡的细胞核不应被视为有丝分裂。由于肿瘤内异质性，对有丝分裂计数等风险分层特征的评估应推迟到手术切除标本，因为穿刺活检可能会误导其评估。

免疫组化

超过95%的GIST表达KIT（CD117）——细胞质、膜或核周点状染色，无论突变状态如何。强弥漫性染色是最常见的模式，见于75%的患者。此外，GIST也可能表达CD34（70–90%）、肌动蛋白（20–30%）、S-100（8–10%）和结蛋白（2–4%）。一小部分 GIST（<5%）可能弱表达或不表达KIT，这在PDGFRA突变型GIST和去分化GIST中更常见。ANO1/DOG1免疫染色是灵敏且特异的标记物，在大约一半的KIT阴性GIST中呈阳性。PDGFRA免疫组化也可用于该人群预测PDGFRA 突变的存在。

鉴别诊断

梭形细胞GIST的主要鉴别诊断包括平滑肌肿瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤）、纤维瘤病（硬纤维瘤）、神经鞘瘤、恶性周围神经鞘瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、孤立性纤维瘤、炎性纤维性息肉和肉瘤样癌。上皮样GIST的鉴别诊断包括低分化癌、神经内分泌肿瘤、上皮样平滑肌肉瘤、PEComa和恶性黑色素瘤等。

1. 腹部增强CT，获得动脉期和门静脉期图像，是分析位置和范围的首选（IV，B）。

2. 影像学诊断有疑问和/或局部晚期或转移性肿瘤，术前活检有必要（IV，C）。

3. 病理报告需包括风险评估信息（解剖位置、肿瘤大小、有丝分裂活性）和其他重要的预后因素，如肿瘤破裂和切缘状态（表1）（III，A）。

4. 基本免疫组化（IHC）组合包括 CD117、DOG1、肌动蛋白、结蛋白、S-100和CD34（IV，B）。

表1. 切除GIST病理报告必需元素

分子生物学

GIST分子谱的确定对于使用已批准用于该疾病的靶向药物的个体化治疗至关重要。大约85%的GIST是由相互排斥的KIT或PDGFRA激活突变驱动的。此外，10%至15%的GIST为KIT和PDGFRA野生型（WT），其他事件参与其发病机制（图1）。KIT和PDGFRA突变通常聚集在这些激酶的已知区域，包括广泛的功能获得性变异，如缺失、错义突变、重复、插入以及这些的组合。

KIT突变

75%到80%的GIST存在原发性KIT克隆突变，最常涉及外显子11、9、13和17。大多数KIT突变位于外显子11（~70%），该外显子编码细胞内近膜结构域。大多数外显子11变异为密码子550和579之间的缺失。还观察到错义突变，涉及密码子557、559、560和576，发生率相对较低。KIT外显子9编码细胞外配体结合结构域，在12-15%的患者中检测到KIT外显子9突变，与小肠位置和更高的恶性潜能相关。这些突变通常为密码子502和503重复。最后，外显子13和17分别编码KIT ATP结合位点和激活环，仅作为错义替换出现，很少为原发性突变（<1%）。

原发性KIT突变是整个疾病过程中的起始克隆事件。相比之下，继发性KIT突变在TKI施加的选择性压力后出现，与高达90%的GIST患者的耐药性相关。继发性KIT突变集中在ATP结合口袋（外显子13和14）和激活环（外显子17和18）（图 2）。

图2. KIT和PDGFRA突变型GIST

PDGFRA突变

PDGFRA突变频率约在5%到10%之间，与GIST的胃位置和上皮样形态相关。突变主要发现于分别由外显子12和18编码的近膜（0.7%） 和激酶结构域（6%）。外显子18 D842V替换是最常见的PDGFRA突变（65-75%的PDGFRA突变患者）。外显子14突变极其罕见（0.1%）（图2）。

KIT/PDGFRA野生型GIST

KIT/PDGFRA WT GIST包括一系列分子变异和由此产生的临床表型，需要识别以预测疾病病程，发现遗传综合征，在有需要时制定个体化疗法。

SDH缺陷型GIST

琥珀酸脱氢酶（SDH）蛋白复合物由四个亚基组成：SDHA、SDHB、SDHC和SDHD。突变或表观遗传沉默造成的任何这些亚基缺失会导致整个SDH复合物的不稳定，导致SDHB降解，其表达缺失。因此，SDHB免疫组化是有助于识别该亚组的诊断标记物。总体而言，约超过80%的成人KIT/PDGFRA WT GIST为SDH缺陷型。

临床上，这些肿瘤往往发生于儿童群体（无性别差异）和青年人（女性居多），并且仅限于胃。SDH缺陷型GIST具有特征性形态学特征，包括胃壁多结节受累和偶尔的淋巴结侵犯。显微镜下，这些GIST具有上皮样形态、KIT（CD117）强表达以及肿瘤细胞SDHB表达缺失的特征。尽管临床范围很能很广，但即使在播散后，进展通常也较缓慢，许多转移性患者可以存活数年。

SDH完整的GIST

不到20%的CD117阳性KIT/PDGFRA WT GIST SDH完整，保留SDHB表达。该亚组的特征是其他遗传异常导致丝裂原活化蛋白激酶通路过度激活，如NF1功能缺失突变、BRAF V600E功能获得突变或涉及神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）的染色体重排。

NF1和BRAF突变的GIST几乎只发生在小肠。BRAF突变的GIST为孤立性肿瘤，NF1突变的GIST通常表现为多灶性或多结节性疾病。在这种情况下，应排除先前未识别的NF1遗传综合征。目前尚无特定的形态学或IHC特征，最终诊断只能借助下一代测序（NGS）panel做出。

最后，全面基因组测序研究在KIT/PDGFRA WT GIST中识别了许多基因融合，包括涉及NTRK3的染色体重排，为可治疗变异。然而，这中情况似乎极为罕见。鉴于其罕见性，以及非NTRK融合肿瘤中NTRK染色的高假阳性率，在GIST中常规筛查NTRK异常并不合适，只有在联合评估引起诊断怀疑时才进行NGS panel检测。

假阴性Sanger测序分析

常规Sanger测序的灵敏度为20-25%。然而，在正常组织或免疫浸润比例异常较高的肿瘤样本中，杂合性KIT或PDGFRA突变的丰度可能较低。根据GEIS经验，40-50%的Sanger测序KIT/PDGFRA WT GIST使用NGS分析时显示KIT或PDGFRA突变，NGS具有更高的灵敏度，能够检测较低丰度（1–5%）的突变。

1. 强烈建议所有GIST在诊断检查期间进行系统分子检测，因为可以提供相关预测和预后信息。分子检测还能证实CD117/DOG-1阴性肿瘤中GIST的诊断（II，A）。

2. 建议将突变分析集中在参加外部质量保证计划并具有GIST专业知识的实验室（IV，C）。

3. 推荐非SDH缺陷型KIT/PDGFRA WT GIST使用NGS panel（III，A）。

4. 鼓励收集新鲜/冷冻组织，可以在后期进行新的分子病理学评估（V，C）。

局限性GIST的风险分层

原发性GIST的复发风险评估至关重要，不仅可以提供预后信息，还可以评估伊马替尼辅助治疗的潜在获益。

风险分层系统 

第一个提出的指数（NIH共识或Fletcher标准）将大小和每50个高倍视野（HPF）下的有丝分裂计数视为具有独立预后价值的变量。Miettinen和Lasota观察到胃GIST的复发率低于其他部位后，提出了一个更复杂的指标，包括原发肿瘤位置。因此，AFIP/Miettinen和Lasota风险标准将解剖部位与肿瘤大小和有丝分裂计数结合起来。最近，修订后的NIH共识标准将肿瘤破裂纳入这三个预后因素，该标准是局限性GIST伊马替尼辅助治疗相关随机试验中风险评估的基础（表2）。重要的是，Miettinen认为50 HPF的总面积为5 mm²，其特点是使用不同的光学元件，而实际上50 HPF通常对应10 mm²的总面积。因此，如果采用Miettinen风险分级，应根据具体的显微镜参数计算相当于5 mm²表面积的HPF数。

表2. 原发性GIST风险评估指南

GEIS小组分析表明，与NIH风险标准不同，AFIP分类在区分低、中、高风险群体方面表现出统计学意义。其他风险分类具有分类变量的局限性。为了克服这一障碍，Joensuu等人提出了基于有丝分裂计数和大小的非线性模型的风险分类，将其作为连续变量进行分析。使用基于人群的数据库进行了该预测的准确性分析，在比较曲线下面积时，生成的热图优于其他风险分类模型。欧洲肿瘤内科学会指南倾向于使用热图作为提供风险评估的最佳工具。对于热图模型显示复发率高于40%的患者，通常推荐伊马替尼辅助治疗。

预测风险预后的分子特征

有证据表明，突变的类型和位置会影响复发风险。我们发现，KIT外显子11密码子557和/或558缺失（后面将这类缺失称为“关键突变”）的患者术后3-4年内的复发风险较高，这在其他大型研究中得到证实。一项回顾性研究总结了1056例局限性GIST患者，发现携带“关键突变”的中风险胃GIST与较差的预后显著且独立相关。PDGFRA突变显示出预后较好的趋势。

1. 推荐修订的NIH共识风险标准，其已广泛用于伊马替尼辅助治疗推荐（III，A）。

2. 根据不同的回顾性研究，密码子557和558缺失突变导致复发风险，无论先前的分类如何（III，A）。

局限性GIST的管理

手术

完全手术切除是局限性GIST的标准治疗方法。目标是R0手术，完全切除肿瘤，包括完整的假包膜。建议肉眼切除边缘为1 cm。肿瘤切除必须小心，以避免肿瘤破裂。应仔细检查腹膜和肝脏表面，以排除肿瘤扩散。除SDH缺陷型GIST或肉眼可见淋巴结受累外，无需进行淋巴结清扫。肠和胃局部切除（非解剖性切除/“楔形”切除）被广泛认可，避免了不必要地切除未受影响组织的侵入性手术。不可切除的影像学标准包括腹腔干，肠系膜上动脉或肠系膜动脉至门静脉浸润。偶尔可以考虑整体切除，然而，应避免多脏器切除，强烈建议与GIST专家团队进行多学科会诊。

GIST肿瘤R1切除与较高的复发风险或较差的生存无关，肉眼不完全切除（R2）与较差的结果相关。R1手术后的再次切除尚不明确，如果不意味着重大风险或功能后果，或可考虑。

腹腔镜切除应遵循与开放性手术相同的原则，目标均为实现R0切除。总体而言，对于大于10 cm的GIST，不建议进行腹腔镜切除，因为肿瘤破裂的风险较高。对于小于5 cm的处于有利解剖位置（例如胃大弯、胃底和胃前部）的GIST，可以考虑腹腔镜切除。手术标本的提取必须在袋子中进行，以避免局部播撒。尽管如此，是否进行腹腔镜切除应由具有丰富腹腔镜手术经验的团队根据具体情况进行多学科评估后，达成一致。

< 2cm的小GIST

< 2 cm的食管胃或十二指肠黏膜下GIST主要采用超声内镜治疗。如果活检可行，应做出GIST诊断。如果得到证实，完全切除且无肿瘤破裂的内镜切除可替代腹腔镜或开放性切除术，以最大限度地降低伤残。或者，患者可以选择接受积极监测。如果活检不可行或材料不充分，第一选择通常是积极监测，尽管患者可以选择手术或内窥镜切除。初始内窥镜检查随访可以每3个月进行一次，在肿瘤没有生长的情况下可以延长。

伊马替尼辅助治疗

尽管完全手术切除在大多数局限性GIST中是可行的，但约40%的患者会出现转移性复发。三项随机III期临床试验评估了伊马替尼辅助治疗预防疾病复发和改善OS的作用。ACOSOG Z9001和 SSGX-VIII/AIO研究分别显示，每日400 mg伊马替尼辅助治疗可改善1年和3年无复发生存期（RFS）。此外，SSGX-VIII/AIO试验表明，在高风险患者（根据修订的NIH风险标准）中，使用3年伊马替尼的OS长于使用1年。最近，EORTC 62024 III期研究将中风险和高风险患者随机分配至2年伊马替尼治疗组和观察组。尽管伊马替尼对 RFS有明显影响，但OS或伊马替尼无失败生存期（IFFS）没有差异（这是一个创新终点，捕捉转移性患者中伊马替尼继发性耐药发生的时间）。高风险患者的IFFS呈不显著改善趋势。

最近，SSGX-VIII/AIO试验的10年随访证实了伊马替尼辅助治疗3年的长期益处，10年OS率为79%，而12个月组为65%。鉴于这些结果，科学界同意推荐KIT或PDGFRA伊马替尼敏感突变的高风险患者进行3年的每日400 mg伊马替尼辅助治疗。

有两个重要问题仍然悬而未决。首先，伊马替尼辅助治疗的持续时间。最近，单臂II期PERSIST-5临床试验报告，估计5年RFS为 90%，优于历史数据，尽管入组的91例患者中只有46例完成了5年伊马替尼辅助治疗。目前正在进行的III期SSG XXII（NCT02413736）试验将手术切除的高风险GIST患者随机分配至3年和5年伊马替尼辅助治疗组。第二个问题是关于伊马替尼辅助治疗对特定患者，如对涉及557和/或558密码子的原发性KIT突变中风险患者的潜在益处。尽管分子风险因素未纳入国际共识 ，基于其他研究和我们的强有力的证据，推荐这部分患者进行伊马替尼辅助治疗。

特殊情况下的伊马替尼辅助治疗

• 肿瘤破裂，无论是自发还是手术过程中发生，都与接近100%的复发风险相关。因此，这些患者应被视为转移性，相应地接受伊马替尼治疗。但在肿瘤微穿孔等特殊情况下，伊马替尼的治疗时间可以单独讨论。

• 应考虑特定KIT和PDGFRA基因型对伊马替尼的敏感性，决定伊马替尼辅助治疗策略。例如，在获益于较高伊马替尼剂量的KIT外显子9突变GIST患者中，标准400 mg剂量的益处也得到了回顾性证明。然而，原发性PDGFRA D842V突变的GIST以及KIT和PDGFRA WT GIST对伊马替尼不敏感，因此不推荐伊马替尼辅助治疗。

• R1手术本身并不构成衡量辅助伊马替尼潜在使用的标准。

伊马替尼新辅助治疗

对于局部晚期GIST患者，偶尔可以采用一线伊马替尼随后手术的治疗策略。必须先进行多学科肿瘤委员会讨论。最终目标是促进R0手术。这种方法可尝试用于初始可切除GIST，但代价是残毁手术。这种场景的典型例子是胃食管交界处、十二指肠或直肠GIST。也可以考虑其他位置，特别是在肿瘤破裂风险高（>10 cm的坏死肿块）的情况下。治疗开始前进行分子检测至关重要，可以指导伊马替尼剂量或阻止伊马替尼使用。

强烈建议在开始治疗4周后进行早期反应评估，因为不成功的伊马替尼治疗可能会妨碍本来可以进行的外科手术。虽然CT扫描足以评估疗效，但PET/CT扫描更有利于在短时间内评估伊马替尼疗效。伊马替尼新辅助治疗的推荐持续时间不基于客观标准。然而，据估计，手术可以在开始伊马替尼治疗后6至12个月内进行，因为预计在这段时间间隔内会产生最大的疗效和最小的继发性耐药风险。伊马替尼可以在手术前24小时停用，并在确认口服耐受后重新开始。

手术完成后即可进行伊马替尼辅助治疗。为此，应从新辅助治疗前获得的肿瘤活检中获取有丝分裂计数。从基线CT扫描中获取肿瘤大小和位置。如有需要，术前和术后伊马替尼治疗的总持续时间应为常规辅助治疗的3年总持续时间。

1. 局限性GIST的标准治疗是完全手术切除（III，A）。

2. 对于携带KIT或PDGFRA伊马替尼敏感突变的高复发风险GIST患者，推荐每日400 mg伊马替尼辅助治疗（I，A）。对于携带KIT外显子9突变的患者，可以选择每日400 mg伊马替尼治疗（IV，C）。

3. 在开始伊马替尼辅助治疗之前，需进行KIT和PDGFRA分子检测（II，A）。

4. 对于局部晚期GIST患者，多学科肿瘤委员会可考虑伊马替尼新辅助治疗，肿瘤缩小可以促进手术（III，A）。

转移性GIST的管理

伊马替尼一线治疗

剂量和疗效

伊马替尼每日400 mg的标准剂量是根据两项CD117免疫染色阳性转移性GIST的随机III期试验（EORTC 62005和NASG S0033）确定的。在这两项试验中，每日400与800 mg的剂量效果相当，临床获益率（完全缓解、部分缓解和疾病稳定）约90%。EORTC试验中，800 mg剂量的无进展生存期（PFS）较优，2年PFS分别为52%和44%（HR 0.78），这一点在后来的荟萃分析中得到证实。然而，由于这并没有转化为生存优势，并且较低剂量耐受性更好，因此每日400 mg是标准推荐剂量。

KIT和PDGFRA基因检测的预测价值

KIT外显子11突变、外显子9突变和WT GIST的客观缓解率分别为 72%、38%和28%，中位进展时间（mTTP）分别为25、17和12.8个月。后来的荟萃分析显示，只有KIT外显子9突变的GIST获益于伊马替尼400 mg每日两次，进展风险降低42%，死亡风险降低31%。目前的数据不足以提供KIT外显子13或17的明确数据，因此最初推荐伊马替尼400 mg。

根据实验室和分散的临床数据，GIST中最常见的PDGFRA突变 D842V对伊马替尼完全耐药。相比之下，其他非D842V PDGFRA突变似乎对伊马替尼敏感。

转移性患者一线伊马替尼治疗的实际问题

• 治疗应持续多长时间？BFR14试验将治疗1年、3年或5年后非进展的GIST患者随机分配至伊马替尼继续组和中断组。即使在完全缓解的患者中，治疗中断也始终与疾病进展相关。因此，必须继续使用伊马替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性（I，A）。

• 有些患者可能会对伊马替尼不耐受，尽管这种情况较少。在这种情况下，应讨论二线舒尼替尼治疗。或者，也可以考虑尼洛替尼（II，B）。

• 基于回顾性数据显示低血浆水平（<1110 ng/mL）与较短的mTTP（IV，B） 相关，血浆水平或可指导伊马替尼疗效意外不佳的患者的治疗决策。

• 伊马替尼辅助治疗结束后转移性复发通常不携带获得性耐药。因此，推荐重新使用一线剂量的伊马替尼（IV，A）。

伊马替尼治疗失败疾病进展患者的治疗

伊马替尼剂量递增

如果依从性正确，应改变全身治疗。一种选择是将剂量增至400 mg，每日两次。在EORTC 62005和NASG S0033试验中，从400 mg交叉至800 mg的患者中，30%的患者获得疾病控制。尽管mTTP中等，为81天，但18%的患者在交叉1年后仍未出现进展。携带KIT外显子9突变的患者似乎特别能从这种方法中获益，而对于KIT外显子 11突变患者，效果比较有限。该剂量下贫血和乏力的发生率显著增加。因此，需要严格的随访。

二线：舒尼替尼

伊马替尼400 mg治疗进展后，多激酶抑制剂舒尼替尼可作为高剂量伊马替尼同等有效的替代。舒尼替尼的mTTP为6.3个月，优于安慰剂的1.5个月。推荐剂量为口服50 mg，每日一次，用药4周，随后停药2周。连续每日37.5 mg剂量的单臂II期试验显示，活性相似，耐受性更好，因此是有效的替代方案。最常见的副作用是乏力、皮肤毒性、腹泻、高血压和甲状腺功能减退。特定分子亚群从舒尼替尼治疗中获益较多：原发性KIT外显子9突变、SDH缺陷型GIST以及继发性KIT外显子13和14突变。

根据INTRIGUE试验结果，舒尼替尼仍然是标准二线治疗，该试验中，舒尼替尼和瑞派替尼显示出相似的结果，PFS分别为8.3个月和8.0个月。

三线：瑞戈非尼

多激酶抑制剂瑞戈非尼获批三线治疗，剂量为每日160 mg，用药3周，停药1周，依据的是III期GRID试验的结果，瑞戈非尼组的PFS为4.8个月，而安慰剂组为0.9个月。最常见的毒性是高血压、手足皮肤反应和腹泻。与舒尼替尼相比，瑞戈非尼似乎对位于激活环（外显子17和18）的继发性KIT突变具有更强的活性。

基于VOYAGER试验结果，瑞戈非尼仍然是标准三线治疗，该试验中，瑞戈非尼和阿伐替尼显示出相似的结果，PFS分别为5.6个月和4.2 个月。

四线及以上 

瑞派替尼是一种II型TKI，可拮抗KIT和PDGFRA的近膜结构域以及激活环。III期INVICTUS试验表明，在所有标准治疗进展后，瑞派替尼每日150 mg优于安慰剂，PFS分别为6.3个月和1.0个月。瑞派替尼的毒性特征与伊马替尼相当，但脱发和轻度手足综合征的发生率较高。

II期临床试验显示，其他多靶点TKI如培唑帕尼和卡博替尼在伊马替尼耐药患者中显示出有趣的活性，尽管缺乏大型随机试验，未被批准用于治疗GIST。然而，这些多靶点TKI或可作为选定的所有标准治疗进展患者的同情用药。最后，特定药物治疗进展后持续TKI抑制似乎可以改善转移性GIST患者的结局，伊马替尼再挑战以及进展后舒尼替尼或阿伐替尼维持治疗表明了这一点。考虑到TKI难治性GIST患者快速进展，推荐先前TKI维持治疗或再挑战，尽管有替代治疗方案。

PDGFRA D842V突变GIST患者

PDGFRA外显子18密码子842天冬氨酸被缬氨酸取代（D842V）发生于约5%的GIST，已知该突变对所有治疗药物耐药。I期NAVIGATOR试验探索了I型TKI阿伐替尼在56例D842V突变GIST中的疗效，其中包括11例未接受过TKI治疗的患者。总体缓解率为91%，临床获益率为98%，中位PFS为34个月，这在该GIST分子亚群中前所未有。最常见的毒性是恶心、疲劳、贫血、腹泻和水肿，37%的患者出现认知影响，需要严格监测。

表3总结了所有获批用于治疗GIST的药物的疗效。

表3. 获批用于晚期/转移性GIST的TKI的疗效更新

转移性GIST的局部治疗

包括我们研究在内的几项回顾性研究一致表明，初始伊马替尼治疗缓解后，进行以R0/R1为目的的细胞减灭术与较好的长期生存相关。 然而，不完全切除，包括减瘤手术，似乎不能延长长期生存。缺乏数据支持联合使用腹腔热灌注化疗（HIPEC）。总之，尽管这些研究为回顾性，可能存在偏倚，但支持选定的患者在初始伊马替尼治疗缓解后，以及如果转移性疾病被认为是可切除的，可以进行细胞减灭术。鉴于其转移性性质，避免残毁手术，术后进行伊马替尼维持治疗很重要。

所有这些研究都不建议对多灶性进展患者进行手术，同时一致认为，单灶性/局限进展患者进项手术切除可能改善PFS。这一决定应在多学科肿瘤委员会讨论后根据个人情况做出。看起来，这种方法主要有益于伊马替尼治疗的患者。不过，根据用药时间，可以考虑在后线进行。与接受细胞减灭术的患者一样，切除术后需继续使用相同的TKI。最后，缺乏栓塞或射频等其他疗法的证据，因此应优先考虑手术。

转移性GIST伊马替尼治疗

1. 晚期/转移性GIST患者治疗需进行基因检测（II，A）。

2. 伊马替尼400 mg每日是一线推荐剂量（I，A）。

3. 伊马替尼400 mg每12小时一次是KIT外显子9突变GIST的推荐剂量（II，A）。

4. 尚不明确伊马替尼是否应作为KIT/PDGFRA WT GIST的一线治疗（IV，C） 。

5. 选定患者初始伊马替尼治疗缓解后，可以考虑以R0/R1为目的的肿瘤细胞减灭术（IV，B）。

伊马替尼耐药患者

1. TKI治疗进展时，确定治疗依从性，排除药物相互作用（III，B）。

2. 伊马替尼治疗失败后，标准二线治疗为舒尼替尼50 mg每日，4/2（I，A）或连续37.5 mg（III，C）。

3. 使用舒尼替尼之前，可考虑将伊马替尼剂量增至400 mg，每日两次，特别是KIT外显子9突变GIST患者（III，B）。

4. 标准三线和四线治疗分别为瑞戈非尼160 mg每日，3/1（I，A）和瑞派替尼150 mg，每日一次（I，A）。

5. 阿伐替尼300 mg每日是PDGFRA D842V突变GIST可及的唯一有效的疗法，如果可能，应将其作为一线治疗（III，A）。

6. 维持TKI压力可以改善结果，在其他治疗选择不可及的情况下推荐（III，B）。

7. 单灶性/局限进展患者经过多学科肿瘤委员会讨论后，可以考虑手术（IV，C）。

疗效评估和随访

局限性可切除GIST

没有研究分析不同随访策略的有效性。大多数公认的建议主张基于已知风险因素随时间调整复发风险。以下为推荐的每个风险组的10 年时间表： 

• 极低风险。如果手术切除，则无需随访。

• 较低风险。每年进行CT扫描。

• 中风险和高风险。1-2年每4个月进行一次 CT扫描；3-5年每6个月一次；此后每年一次。请注意，一旦停用伊马替尼，最常在接下来的2年内复发。

无法切除或转移性GIST

随访应从开始后每3个月进行一次，如果获得缓解，可延长至每6个月一次，特别是如果缓解持续超过5年。需考虑修改后的RECIST 1.1和Choi标准，以避免与假性进展混淆。

结论和未来展望

自2017年GIST GEIS指南上次更新以来，监管机构已批准两种新的TKI瑞派替尼和阿伐替尼用于治疗转移性GIST。后来的两项随机III期试验有助于巩固舒尼替尼和瑞戈非尼分别作为二线和三线标准治疗。鉴于对GIST生物学的不断了解以及开展国际随机试验的巨大潜力，未来几年治疗领域可能会发生改变。从这个意义上说，我们鼓励临床试验招募任何阶段的GIST患者接受治疗，以促进药物开发。

GIST治疗的另外两个方面将在未来几年明确：首先，5年伊马替尼辅助治疗是否优于当前标准3年；其次，循环肿瘤DNA（ctDNA）在治疗决策中的作用，特别是对于转移性GIST。最后，要强调的是，尽管治疗取得了这些成功，GIST仍然是一种罕见的肿瘤。证据一致表明，这些患者在肉瘤转诊中心的治疗改善了其结局。因此，我们赞成GIST患者的家庭医生和肉瘤专业机构之间进行持续对话，以确保对患者有利的情况下进行转诊。

参考文献：

Serrano C, Martín-Broto J, Asencio-Pascual JM, López-Guerrero JA, Rubió-Casadevall J, Bagué S, García-Del-Muro X, Fernández-Hernández JÁ, Herrero L, López-Pousa A, Poveda A, Martínez-Marín V. 2023 GEIS Guidelines for gastrointestinal stromal tumors. Ther Adv Med Oncol. 2023 Aug 24;15:17588359231192388. doi: 10.1177/17588359231192388. PMID: 37655207; PMCID: PMC10467260.