Nature子刊：HR阳性乳腺癌患者中断辅助内分泌治疗受孕在短期内是安全的

在诊断为激素受体 （HR） 阳性早期乳腺癌后接受辅助内分泌治疗的患者，计划妊娠具有挑战性。来自POSITIVE试验的最新数据提供了令人放心的前瞻性证据，表明对于试图怀孕的HR阳性乳腺癌女性来说，暂时中断内分泌治疗在短期内可以被认为是安全的。

乳腺癌治愈率不断提高；因此，提高对患者生存需求的认识变得至关重要。在新诊断乳腺癌的育龄妇女中，生育和妊娠相关问题是普遍关注的问题，导致国际指南强烈建议所有患者在开始治疗前进行生殖咨询。过去几年的几项回顾性研究提供了证据，支持既往诊断为乳腺癌的女性怀孕的安全性，包括激素受体 （HR） 阳性疾病患者。然而，许多医生仍然担心乳腺癌诊断和治疗后的怀孕安全性。此外，直到最近，还没有适当的证据证明如何最好地为那些不能或不想等到完成标准的5-10年辅助内分泌治疗后再尝试受孕的患者提供咨询。承认在辅助内分泌治疗期间禁忌妊娠，并且生育和妊娠相关问题是育龄妇女自主和永久停止治疗的普遍原因（可能随后产生不良预后影响），妊娠结局和中断治疗的安全性内分泌反应性乳腺癌（POSITIVE）试验的结果是改善该领域咨询的证据基础的关键。

POSITIVE 试验前瞻性地解决了临床实践中一个关键而务实的问题——对于≤ 42 岁且有 HR 阳性乳腺癌病史且有强烈怀孕愿望的女性暂时中断辅助内分泌治疗的安全性，这些女性已经完成了 ≥18 个月和 ≤30 个月的辅助内分泌治疗。共招募了518名患有HR阳性早期乳腺癌的绝经前妇女。纳入时的中位年龄为37岁;>90%的患者患有I-II期乳腺癌，只有4.5%的患者有>4个阳性腋窝淋巴结。在辅助内分泌治疗方面，41.7%的患者单独接受选择性雌激素受体调节剂（SERM），只有15.9%的患者接受芳香酶抑制剂抑制卵巢功能。在中位随访时间为41个月时，乳腺癌事件的3年发病率为8.9%，低于预先指定的安全阈值，与在卵巢功能抑制试验（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）中随机接受辅助治疗的绝经前妇女的外部对照队列中观察到的发生率相似，这些妇女符合阳性的资格标准。在有妊娠结局数据的497名患者中，74.0%报告怀孕，63.8%至少有一个活产。总共有43.3%的患者使用辅助生殖技术怀孕。在暂时中断治疗的患者中，15.4%在怀孕后没有恢复内分泌治疗，这与SOFT和TEXT试验中近20%停止方案分配的内分泌治疗的女性一致。

对POSITIVE研究数据的首次生存分析提供了令人鼓舞的结果，即暂时中断内分泌治疗以试图怀孕的安全性，并将使更明智的生殖咨询成为可能。但是，在临床实践中应用这些数据时，应考虑一些重要因素。

纳入POSITIVE的大多数患者疾病复发风险较低，64.1%的肿瘤直径为≤2 cm，66.3%的患者患有淋巴结阴性; 只有4.1%和4.5%的患者分别患有直径>5cm或>4个肿瘤阳性淋巴结的肿瘤。此外，对于疾病复发风险随时间保持稳定的患者群体，即使在诊断后 >10 年，中位随访时间（41 个月）也很短。根据研究纳入标准，纳入POSITIVE试验的患者有强烈的动机怀孕。考虑到所有这些方面，POSITIVE 的第一个结果可用于为非常有怀孕动机的绝经前妇女提供咨询，特别是那些不能或不想等到辅助内分泌治疗完成的人，无论是出于各种临床、生物学还是其他原因。尽管如此，在为疾病复发风险高的患者（例如直径>5 cm或淋巴结受累>4个）的患者（如肿瘤直径5 cm或淋巴结受累）的咨询时，应保持特别谨，由于目前的数据仍不够成熟，无法推荐暂时安全地中断内分泌治疗。在 SOFT 和 TEXT 研究中纳入的 >4 个淋巴结受累患者中，25% 在随访 8 年时出现远处疾病复发;在 POSITIVE 中，4-9 个淋巴结阳性患者（占总队列的 <5%）的 3 年乳腺癌复发累积发生率为 18.7%。

POSITIVE中包含的大多数患者能够怀孕（74.0%），其中86.1%的怀孕导致活产。尽管需要更多的数据来正确解释这些发现，但辅助生殖技术使用的高比例（43.3%）可能反映了受孕的时间窗口很短。这些数据进一步强调了在患者开始接受潜在的性腺毒性抗癌治疗之前提供生育咨询的重要性。尽管有越来越多的令人放心的证据表明，对于新诊断乳腺癌的育龄妇女，在开始化疗之前进行的生育力保存程序的安全性，关于HR阳性疾病女性，特别是那些仅适合辅助内分泌治疗而没有先前化疗的女性，需要保留生育能力的数据有限。

考虑到这些考虑因素，并认识到完成计划生育对许多育龄妇女的重要性，POSITIVE 试验提供了最佳可用证据，为这方面的患者咨询提供信息。遵守试验中规定的时间表，在考虑休息之前完成至少 18 个月的辅助内分泌治疗，在尝试怀孕之前在治疗完成后完成 3 个月的清除期至关重要，在咨询期间应予以强调。尽管缺乏这方面的证据，并且POSITIVE尚未报告这方面的明确信息，但在尝试受孕之前可以考虑重新安置程序。此外，提醒患者在中断最多24个月后恢复内分泌治疗的重要性同样重要，正如POSITIVE试验中84.6%的女性所做的那样。

人们热切期待来自POSITIVE的长期随访数据，并将提供更有力的证据，更好地为这种方法的安全性提供咨询。最后，在几项正在进行的前瞻性队列研究中收集有关妊娠安全性和时间的数据（包括育龄妇女）在辅助环境中提供几种靶向治疗（如CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂）后尤为重要。

参考文献：

DOI: 10.1038/s41571-023-00797-4