AHA 2021丨Mitral Valve研究：退行性二尖瓣反流患者行二尖瓣手术同期行三尖瓣瓣膜成形术随访两年的结局

在严重退行性二尖瓣反流的患者中经常会伴发三尖瓣反流，二尖瓣手术中三尖瓣反流的处理目前主要是基于观察性研究的结果。专家普遍认为，严重的三尖瓣反流可能不会在单独的左心外科手术后得到预期的改善，应该在手术过程中同时加以处理。然而在二尖瓣反流伴有中度三尖瓣反流或轻度三尖瓣反流且伴有环状扩张的患者中，行二尖瓣手术时是否可同时行三尖瓣瓣膜成形术（Tricuspid Annuloplasty，TA），目前仍然缺乏证据支持。（既往几个单中心观察性研究和一项小型随机对照试验表明，与保守治疗相比，伴有中度三尖瓣反流或轻度三尖瓣反流伴环状扩张的二尖瓣反流的患者行三尖瓣瓣膜成形术，可以延缓疾病进展，改善临床结局。）术后可能出现传导障碍导致永久性起搏器植入的风险过高、体外循环时间增加，TA并不适用于所有的患者。因此，目前在做心外科手术时是否同时处理轻中度三尖瓣反流方面有着广泛的争议。为了给决策提供依据，心胸外科试验网络（CTSN）进行了一项多中心随机对照试验，旨在评估在二尖瓣反流伴有中度或轻度三尖瓣反流且伴有环状扩张的患者二尖瓣手术同时行三尖瓣瓣膜成形术的获益和风险。

研究设计

AHA 2021丨Mitral Valve

该试验在美国、加拿大和德国的39个临床中心进行。在计划行二尖瓣成形术的患者中，有中度三尖瓣反流或轻度三尖瓣反流伴环状扩张的患者按照1：1随机分配到进行或者不进行TA术组，并根据三尖瓣反流的严重程度和临床中心进行随机分层。该研究的纳入标准为：接受二尖瓣手术治疗的退行性二尖瓣反流，伴有中度三尖瓣反流或轻度三尖瓣反流伴环状扩张≥40 mm（或 ≥21 mm/m2 BSA）。排除标准为：术后复发二尖瓣反流，原发性三尖瓣疾病，未达到最佳容量管理的患者（详见图1）。

图1.研究设计图

主要研究终点为2年内治疗失败的复合终点，定义为：1.死亡；2.因三尖瓣反流而再次行手术治疗；3.三尖瓣反流进展（从基线水平增加2级或出现严重的三尖瓣反流）（详见图2）。

图2.主要研究终点

次要研究终点为主要不良心脑血管事件（MACCE：死亡、卒中或严重心力衰竭事件的复合终点），永久起搏器植入，住院时间，残余三尖瓣反流，右心室大小和功能的超声心动图指标，NYHA分级，利尿剂的使用，6分钟步行试验的结果，测试身体虚弱程度的步速测试结果，生活质量的评分（SF-12，KCCQ，EQ-5D），严重不良事件，再住院（详见图3）。

图3.次要研究终点

研究结果

AHA 2021丨Mitral Valve

从2016年到2018年，共有5208名患者接受了筛查，其中885人符合入组标准，401人接受了随机化治疗（203人单独接受二尖瓣手术，198人接受二尖瓣手术和三尖瓣瓣膜成形术）。两组人群的术前基线特征相似（详见图4）。

图4.两组患者的基线特征

单纯二尖瓣手术组主要终点事件的发生率为10.2% ，明显高于二尖瓣手术+三尖瓣瓣膜成形术组（3.9%）（RR 0.37，95%CI 0.16-0.86，p = 0.02）。单纯二尖瓣手术组死亡9例（4.5%），二尖瓣手术+三尖瓣瓣膜成形术组死亡6例（3.2%）（RR 0.69，95%CI 0.25-1.88]）。随机化后2年内无患者因三尖瓣病变再手术。术后2年，与二尖瓣手术+三尖瓣瓣膜成形术组相比，单纯二尖瓣手术组三尖瓣反流进展更快 （6.1% vs. 0.6%，RR 0.09，95%CI 0.01-0.69）（详见图5）。

图5.两组患者在主要终点事件上的比较

根据基线时三尖瓣反流程度进行分层后分析，当基线水平为中度三尖瓣反流时，单独手术组的主要终点事件发生率高于二尖瓣手术+TA组，但在基线水平为轻度三尖瓣反流的亚组中并无差异（详见图6）。

图6.两组患者基于三尖瓣反流基线特征的主要终点事件的比较

在2年试验期间关于死亡的时间-事件分析中，我们观察到单独二尖瓣手术组和二尖瓣手术+TA组之间的累积死亡率没有显着的差异（HR 0.69，95%CI 0.24-1.93）。两组患者随访2年出现MACCE终点的风险也相似（HR 0.89，95%CI 0.49-1.63]）（详见图7）。

图7.随访2年死亡和MACCE的时间-事件分析

随访2年，两组患者进展为中度或重度三尖瓣反流在单独手术组为45 / 179（25.1%），在手术+TA组为6 / 179（3.4%）（RR 0.13；95%CI 0.06-0.30）。随访2年，两组患者进展为严重的三尖瓣反流在单纯手术组10/179（5.6%），二尖瓣手术+TA组1/179（0.6%）（RR 0.10；95%CI 0.01-0.77）（详见图8）。

图8.随访2年三尖瓣的反流程度

然而，因传导异常导致永久心脏起搏器植入在手术+TA组更常见（发生率比为5.75；95%CI 2.27-14.60）。在美国，单独手术治疗组的中位住院时间比手术+TA组短2天（6天[IQR，5-8] vs. 8天[IQR，6-9]）。在加拿大，两组的中位住院时间（7天[ IQR，6-11] vs. 9天[ IQR，7-14]）。在德国，两组患者的中位住院时间比美国或加拿大的长，但德国的两组患者的中位住院时间相似（11.5天[ IQR，9-15] vs.12天[ IQR，9-16]）。随访2年的全因死亡，MACCE，再入院，生活质量和功能状态无显着差别（详见图9-11）。

图9.随访2年的次要终点事件

图10.随访2年的NYHA分级情况

图11.随访2年的生活质量的情况

研究结论

AHA 2021丨Mitral Valve

退行性二尖瓣反流合并轻、中度三尖瓣反流的患者在行二尖瓣手术治疗的同时接受TA治疗与单独行二尖瓣手术治疗相比：2年的死亡、因三尖瓣反流再行手术，进展为三尖瓣反流的复合终点的发生率更低（3.9% vs. 10.2%；P = 0.02）。这是因为在接受TA治疗的患者，三尖瓣反流进展的发生率明显降低。

然而，三尖瓣反流进展的减少是以增加永久心脏起搏器植入风险为代价的。同时该研究发现：随访2年后，行TA手术对患者的MACCE事件发生、生存、再入院、生活质量和功能状态与单独行二尖瓣手术组相比均无统计学上的差异。

专家点评

AHA 2021丨Mitral Valve

对于退行性二尖瓣反流合并轻、中度三尖瓣反流的患者，最佳治疗方法尚不确定。目前指南的建议主要是基于来自单中心的观察性研究的数据。在这项国际性随机对照试验中，我们发现中度或轻度三尖瓣反流患者在行二尖瓣手术治疗退行性二尖瓣反流的同时接受TA治疗与单独行二尖瓣外科手术治疗相比，2年的死亡、因三尖瓣反流再行手术，进展为三尖瓣反流的复合终点的发生率更低（3.9% vs. 10.2%；P = 0.02）。这与接受TA治疗的患者中，三尖瓣反流进展的发生率降低相关。

虽然该试验不能根据基线时三尖瓣反流的严重程度来分析主要终点，但基于该研究的一项特别的事后分析发现：三尖瓣反流的进展几乎只发生在基线为中度三尖瓣反流的患者，而不是在轻度三尖瓣反流伴环状扩张的患者（详见图6）。这一观察结果引起了人们对三尖瓣环直径的质疑——因为这种测量可以直接决定轻度三尖瓣反流患者是否手术治疗。这个问题只有通过进一步研究才能得到解答。

同时该研究发现：随访2年后，行TA手术对患者的MACCE事件发生、生存、再入院、生活质量和功能状态的改善均无统计学差异。但是，值得注意的是，在行TA手术的患者中永久起搏器植入的比例要高得多，这一结果应该被医患双方充分考虑。

虽然在单独接受二尖瓣手术的患者中，中度或重度三尖瓣反流的患病率很高，但在2年时并不影响临床与功能结局。既往有观察性研究发现：退行性二尖瓣反流合并中度或重度三尖瓣反流是死亡的独立危险因素，单独二尖瓣手术后，严重三尖瓣反流的发生率随时间而增加。这提示我们2年的随访时间可能不能观察出统计学差异，未来的研究需要更长的随访时间。

该研究的局限性，首先在种族方面招募的病人不够全面。因此在今后的研究中尽量多入选少数民族患者，已成为CTSN的当务之急。第二，复合主要终点应包括超声心动图和临床结果。然而，我们选择三尖瓣反流的进展是由观察证据驱动的，与不良临床结果的长期风险相关。第三，该试验旨在解决中度三尖瓣反流或轻度三尖瓣反流伴环状扩张的患者的手术决策问题，但无法对这些患者单独进行推论。最后，观察24个月可能不能完全掌握随着时间推移发生的三尖瓣反流或永久起搏器植入。该试验未来旨在对患者进行为期5年的随访，以评估长期临床结局。