奥西替尼联合或不联合化疗治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的中枢神经系统疗效

脑转移对晚期非小细胞肺癌患者的生活质量和预后产生负面影响，EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者中，30%-50%会在5年内出现脑转移。目前一线治疗药物为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但许多药物难以通过血脑屏障，使得脑转移成为治疗难点。奥希替尼是第三代口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者中显示出疗效，包括对脑转移的疗效。FLAURA2是一项III期随机对照试验，旨在评估奥希替尼联合化疗与单独使用奥希替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的疗效，特别是脑转移患者的疗效。

方法：FLAURA2试验是一项III期随机对照试验，旨在评估奥希替尼联合化疗与单独使用奥希替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的疗效，特别是脑转移患者的疗效。符合条件的患者被随机分配到奥希替尼联合化疗组或单独使用奥希替尼组。联合用药组接受奥希替尼80mg每日一次，联合pemetrexed 500mg/m2和顺铂75mg/m2或卡铂AUC5化疗，每3周一次，共4个周期，随后接受奥希替尼80mg每日一次联合pemetrexed维持治疗；单独用药组仅接受奥希替尼80mg每日一次。所有患者每6周和12周进行RECIST 1.1评估，随后每12周评估，直到疾病出现进展。主要终点是根据RECIST 1.1评估的无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观缓解率、持续缓解时间、疾病控制率、生活质量、安全性等。

1.人群和基线特征

试验共入组了557名未经治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者。中位年龄为61岁，年龄范围为26-85岁。男性略多于女性，比例为1:1.2。亚洲人为主，亚洲人占入组人数的64%，非亚洲人占36%。PS 0和PS 1的患者数量相当，比例约为1:1.2。所有入组患者的组织学类型均为腺癌。Ex19del和L858R的突变比例大致相等，分别为Ex19del: L858R = 1:1.2。根据神经放射科医生的中立独立评审结果，40%的患者存在脑转移。所有患者进行了基线和进展时的脑部影像检查。

2.疗效分析

CNS PFS分析：结果显示，奥希替尼联合化疗组的中枢神经系统PFS优于单独使用奥希替尼组（HR=0.58, 95% CI 0.33-1.01）。脑转移情况：在无脑转移患者中，奥希替尼联合化疗组的中枢神经系统PFS也优于单独使用奥希替尼组（HR=0.67, 95% CI 0.43-1.04）。CNS ORR：两组的CNS ORR相当，但奥希替尼联合化疗组的CNS CR率较高（59% vs 43%）。脑转移情况：对于有脑转移的患者，奥希替尼联合化疗组的CNS CR率更高（48% vs 16%）。

3.安全性分析

在cFAS(中枢神经系统全分析集)中，奥希替尼联合化疗组不良事件发生率略高于奥希替尼单药组（98% vs 98%）。奥希替尼联合化疗组的严重不良事件发生率略高于奥希替尼单药组（37% vs 22%）。导致停药的不良事件中，奥希替尼联合化疗组高于奥希替尼单药组（45% vs 6%）。奥希替尼停药率两组相似（10% vs 6%）。奥希替尼联合化疗组中，化疗药物停药率较高，尤其是铂类药物（17% vs NA）。奥希替尼单药组中无化疗药物停药率数据。两组的安全性特征相似。

结论：奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗，能够显著改善患者的中枢神经系统PFS，降低中枢神经系统进展或死亡的风险。在无脑转移患者中，奥希替尼联合化疗也能够改善中枢神经系统PFS。两组的CNS ORR相当，但奥希替尼联合化疗组的CNS CR率较高。对于有脑转移的患者，奥希替尼联合化疗组的CNS CR率更高。两组的安全性特征相似。奥希替尼联合化疗可被视为能够一线治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌，包括脑转移患者，且能够改善患者的CNS疗效。

原始出处

Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, Cheng Y, Lee CK, Valdiviezo N, Laktionov K, Yang TY, Yu Y, Kato T, Jiang L, Chewaskulyong B, Lucien Geater S, Maurel JM, Rojas C, Takahashi T, Havel L, Shepherd FA, Tanaka K, Ghiorghiu D, Amin NP, Armenteros-Monterroso E, Huang X, Chaudhry AA, Yang JC. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2023 Dec 2:JCO2302219. doi: 10.1200/JCO.23.02219. Epub ahead of print. PMID: 38042525.