Molecular Neurodegeneration：非靶向血清代谢组学揭示了帕金森病中氨基酸和脂质代谢的新关联

帕金森病（PD）是一种复杂的多因素神经退行性疾病，涉及多系统。病理学上，PD的定义是黑质中多巴胺能神经元的丧失和错误折叠的α-半核素的广泛胞浆内聚集。在早期发病的家族性PD中发现了罕见的基因突变，但特发性PD的复杂病因仍然不清楚。

过去十年的高通量技术发展为多种omic措施的不可知论分析铺平了道路，为疾病病因学提供了新的见解。例如，全基因组关联研究（GWAS）强调了内溶酶体（囊泡贩运、溶酶体和自噬）和免疫途径在PD中的作用。尽管如此，生物过程是动态的，并通过基因表达、蛋白质功能和新陈代谢之间的复杂相互作用来运作。调查其他主要组学，包括代谢组，可能会为PD所涉及的生物过程提供新的见解。

高分辨率代谢组分析的最新进展允许同时测量数千种代谢物。代谢网络揭示了细胞、组织和器官的潜在生化活动，使PD研究具有多系统级方法。此外，代谢物反映了基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组作用的收敛，同时系统对环境暴露的反应，从而提供了个人生理和病理状态的读数。

血液中循环的代谢物提供了有关不同系统生物过程的丰富信息，包括中枢神经系统，因为代谢物可以穿过血脑屏障。越来越多的工作支持使用代谢组学来提供有关PD启动和进展的新信息。例如，与脂质代谢相关的代谢物，包括甘油磷脂和鞘脂、线粒体功能和氨基酸，都与PD有关。

2023年12月19日发表在Molecular Neurodegeneration的文章，进行了一系列非靶向代谢组全相关研究（MWAS），以探索与PD相关的血清代谢物特征。使用双柱、双极性液相色谱法和高分辨率质谱法（LC-HRMS）测量的代谢物剖面，研究人员进行了独立发现和复制研究人群的MWAS。

本文确定了与PD相关的单个代谢物特征，评估了通路富集，并调查了患者中PD-MWAS代谢物与症状概况之间的联系。研究人员使用来自加利福尼亚州的两个相似但独立的研究人群评估了代谢物发现的复制，以及对中国PD患者和健康对照组的医院研究中药物无药患者代谢组分析中以前与PD相关的代谢物的外部验证。

之前的这项研究分析了226种代谢物，其中50种与PD有关。研究人员以这项工作为基础，使用两项基于社区的PD研究来分析近5000个代谢物特征。最终，识别PD中中断的代谢途径可能会提高我们对潜在发病机制的分子机制的理解，为新的预防或治疗策略铺平道路。

研究人员使用来自液相色谱和高分辨率质谱（LC-HRMS）的基于血清的非靶向代谢组学数据，使用两个不同的基于种群的病例对照人群，对PD进行了全代谢组关联研究（MWAS）。本文还将结果与之前在大规模、非靶向的MWAS中与PD相关的34种代谢物的出版物相结合，以评估外部验证。

研究结果显示，LC-HRMS检测到4,762种代谢物进行分析（HILIC：2716种代谢物；C18：2046种代谢物）。本文确定了296个与PD相关的特征，在FDR<0.05，134个对数2折叠变化（FC）超过±0.5（228超过±0.25）。其中，104例在p<0.05（p<0.10的170）的发现和复制研究中与PD独立相关，而27例与PD患者的左旋多巴等效剂量相关。

MWAS的火山图结果来自代谢组学LCMS数据，来自（A）C18阴性和（B）HILIC阳性结果

有趣的是，外部验证的特征包括微生物相关代谢物、p-cresol glucuronide（FC=2.52，95% CI=1.67，3.81，FDR=7.8e-04）和p-cresol sulfate。P-cresol glucuronide也与患者的运动症状有关。与PD相关的其他外部验证的代谢物包括苯乙酰-L-谷氨酰胺、三角内林、嘧呤、胆碱和泛酸。

新的关联包括抗炎代谢物伊他酸酯（FC=0.79，95% CI=0.73，0.86；FDR=2.17E-06）和半胱氨酸-S-硫酸盐（FC=1.56，95%CI=1.39，1.75；FDR=3.43E-11）。丰富了17种途径，包括几种与氨基酸和脂质代谢相关的途径。

综上所述，基于LC-HRMS的这种非靶向高分辨率血清代谢分析，本文牵涉到PD中的200多个单个代谢物特征以及多种代谢途径。几种代谢物击中已知PD中受破坏的相关途径，包括氨基酸和脂质代谢。本文提出了许多新的发现，包括伊塔可纳特，通过免疫代谢连接受损的抗炎信号，同时为其他多种代谢物提供外部确认以及与PD的关联，包括三种p-cresol代谢物和苯乙酰-L-谷氨酰胺，将肠道微生物活性与PD联系起来。

原始出处

Paul, K.C., Zhang, K., Walker, D.I. et al. Untargeted serum metabolomics reveals novel metabolite associations and disruptions in amino acid and lipid metabolism in Parkinson’s disease. Mol Neurodegeneration 18, 100 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00694-5