盘点：近期克罗恩病研究治疗进展
2016-11-26 MedSci MedSci原创
克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但经常发于末端回肠和右半结肠。克罗恩病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。目前尚无根治的方法，许多病人出现并发症，需手术治疗，而术后复发率很高。下面小编为大家盘点克罗恩病，供大家学习参考，一起学习进步。【1】NEJM：Ustekinumab诱导和维持治疗克罗恩病都有显著疗效Ustekinumab是一种针对
克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但经常发于末端回肠和右半结肠。克罗恩病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。目前尚无根治的方法，许多病人出现并发症，需手术治疗，而术后复发率很高。下面小编为大家盘点克罗恩病，供大家学习参考，一起学习进步。
【1】NEJM：Ustekinumab诱导和维持治疗克罗恩病都有显著疗效
Ustekinumab是一种针对白细胞介素-12和白细胞介素-23的p40亚单位的单克隆抗体，在两个中度至重度活动性克罗恩病人群中，研究人员评估了Ustekinumab静脉内诱导治疗的效果。研究人员还评估了Ustekinumab皮下维持治疗的效果。
在两次诱导治疗试验中，研究人员随机分配患者接受单次静脉内注射ustekinumab（130mg或约6mg/kg体重）或安慰剂。UNITI-1试验纳入了741例患者，这些患者符合对肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂的原发性或继发性不应答的标准，或者具有不可耐受的副作用。UNITI-2试验包括628例常规治疗失败或具有不能耐受副作用的患者。完成这些诱导试验的患者随后参与了IM-UNITI试验，其中对ustekinumab有反应的397名患者被随机分配接受90mg ustekinumab（每8周或每12周）或安慰剂的皮下注射维持治疗。诱导治疗试验的主要终点是第6周的临床反应（定义为从基线开始克罗恩病活动指数[CDAI]评分下降≥100分或CDAI评分<150）。维持治疗试验的主要终点是在第44周时的疾病缓解情况（CDAI评分<150）。
在接受静脉内使用剂量为130mg或约6mg/kg ustekinumab的患者中，在第6周时的反应率显著高于接受安慰剂患者的反应率（在UNITI-1试验中分别为34.3％，33.7％和21.5％ ，对于与安慰剂的比较，P≤0.003；在UNITI-2中，分别为51.7％，55.5％和28.7％，两种剂量比较的P<0.001）。在每8周或每12周接受ustekinumab组中，在第44周时缓解率分别为53.1％和48.8％，相比之下，接受安慰剂的患者为35.9％（分别为P=0.005和P=0.04）。在每个试验中，不良事件发生率在治疗组之间都是相似的。
在患有中度至重度活动性克罗恩病的患者中，接受静脉内注射ustekinumab的患者的反应率显著高于接受安慰剂的患者。在对诱导治疗有临床反应的患者中，皮下注射ustekinumab维持了疾病的缓解。（文章详见--NEJM：Ustekinumab诱导和维持治疗克罗恩病都有显著疗效）
【2】Ann Surg：回结肠克罗恩病术前抗TNF治疗会增加术后并发症风险
目的是确定回结肠克罗恩病(CD)术后并发症的危险因素。
CD术后发病率相关的危险因素，特别是抗肿瘤坏死因子治疗，仍然存在争议，并且没有大型的前瞻性队列研究来评估。
研究纳入了592例进行手术治疗CD的患者，通过单因素和多因素分析测试了抗肿瘤坏死因子和术后整体发病率之间的可能关系。由于抗肿瘤坏死因子治疗可能是依赖于患者和疾病的特点，计算和引入倾向得分进行分析。
整个队列的术后死亡率、整体和腹内脓毒症发病率分别为0%, 29.7%和8.4%。143例（24.1%）患者术前接受抗肿瘤坏死因子治疗<3个月。在多变量分析中，整体术后发病率的危险因素有：术前接受抗肿瘤坏死因子治疗<3个月(OR=1.99; CI 95% = 1.17-3.39, P = 0.011)，术前血红蛋白 <10 g/dL (OR = 4.77; CI 95% = 1.32-17.35, P = 0.017),手术时间＞180分钟(OR = 2.71; CI 95% = 1.54-4.78, P < 0.001)，复发性CD(OR = 1.99; CI 95% = 1.13-3.36, P = 0.017)。计算倾向评分后，根据治疗方法的逆概率加权调整，术前接受抗肿瘤坏死因子治疗<3个月仍与更高的整体(OR = 2.98; CI 95% = 2.04-4.35, P <0.0001)和腹腔感染术后并发症(OR = 2.22; CI 95% = 1.22-4.04, P = 0.009)风险有关。
术前抗TNF治疗是结肠CD患者术后并发症的高危因素。（文章详见--Ann Surg：回结肠克罗恩病术前抗TNF治疗会增加术后并发症风险）
【3】肿瘤浸润淋巴细胞+克罗恩病样淋巴反应：结直肠癌预后双雄
近期，J Natl Cancer Inst发表了一项人群基础的病例对照研究，分析了TIL和CLR作为结直肠癌预后指标的作用。
研究纳入以色列北部共2369名结直肠癌患者，采用多变量分析结直肠癌特异性生存（CRC–specific survival）和总生存（OS），包括肿瘤浸润淋巴细胞水平、克罗恩病样淋巴反应、微卫星不稳定、年龄、性别、种族、肿瘤分级和分期。
单变量分析显示，每高倍镜视野（HPF）≥2个TIL患者组的CRC特异生存（HR=0.53）和OS（HR=0.75）优于TIL＜2个的患者组。存在明显CLR患者组与无CLR患者组相比，CRC特异生存（HR=0.55）和OS（HR=0.69）也有改善。
多变量分析显示，高水平TIL和明显的CLR两因素仍是CRC特异生存和OS的有利预后因素，而MSI并未表现出明显的生存改善。
本研究在较大样本量基础上表明，在调整了其他常见因素后，肿瘤浸润淋巴细胞和克罗恩样淋巴反应依然是结直肠癌的预后指标。（文章详见--肿瘤浸润淋巴细胞+克罗恩病样淋巴反应：结直肠癌预后双雄）
【4】Am J Gastroenterol：brodalumab会导致活动性克罗恩病恶化
评估人抗白介素17受体单克隆抗体brodalumab治疗中度至重度克罗恩氏病（CD）的有效性和安全性。
方法：第二阶段随机双盲安慰剂对照试验将患者按1∶1∶1∶1随机分为brodalumab（210、350或700 mg）或安慰剂组。第六周达到克罗恩病活动指数（CDAI）缓解(≤150)的比例作为主要结局指标。继发结局指标包括CDAI反应比例和变化情况。
结果：因治疗组CD恶化，研究提前终止。终止时130名患者进行了分析。第六周，缓解率分比为3% (210 mg)、15% (350 mg)、9% (700 mg)和3% (安慰剂)；CDAI反应率分别为16% (210 mg)、27% (350 mg)、15% (700 mg)和13% (安慰剂)；平均CDAI变化为-8.7 (95.3) (210 mg)、-35.4 (105.6) (350 mg)、-0.6 (105.9) (700 mg)和-28.2 (86.0) (安慰剂)。除了治疗组患者CD病情恶化，其他不良事件的发生率在治疗组是类似的。
结论：使用brodalumab治疗导致不成比例的患者CD恶化，没有证据表明其有效性。除了活动性CD患者病情恶化外，没有发现brodalumab其他的安全性风险。（文章详见--Am J Gastroenterol：brodalumab会导致活动性克罗恩病恶化）
【5】Lancet：同种异体脂肪间充质干细胞填充治疗克罗恩病复杂肛瘘安全有效
克罗恩病的复杂肛瘘治疗充满挑战。同种异体脂肪干细胞填充(Cx601) 是充满前景的新治疗方法。此研究的目的是为了评估Cx601治疗克罗恩病复杂肛瘘的有效性和安全性。
在2012年6月6日到2015年7月27日，欧洲7个国家和以色列的49家医院进行了一项随机，双盲，平行，安慰剂对照实验。患者年龄≥18岁，患有克罗恩病的复杂难治性肛瘘，有排脓，被随机分配(1:1) 到接受1.2亿Cx601细胞注射或24ml生理盐水(安慰剂)，基线治疗满意。由知情的外科医生，不知情的消化科医生和影像科医生评估治疗效果。主要终点是24周时的联合缓解(如，临床评估的基线时的排脓经治疗后外口全部关闭，经MRI证实治疗后肛瘘>2 cm消失)。使用意向性治疗(ITT)和调整的ITT人群评估有效性；在安全人群中评估安全性。
结果，212例患者随机分配：Cx601组107人，安慰剂组105人。Cx601 治疗组联合缓解率显著高于安慰剂组，ITT (53 /107 [50%] 人vs 36 /105人 [34%]; 差异15·2%, 97·5% CI 0·2–30·3; p=0·024) ，调整的ITT 人群(53/103 [51%] vs 36 of 101 [36%]; 15·8%, 0·5–31·2; p=0·021)。Cx601组103人中的18 (17%) 人vs 安慰剂组103人中的30 (29%)人发生了治疗相关的不良事件，最常见的是肛周脓肿(Cx601组6人vs 安慰剂组9人)和肛门痛(5 vs 9)。
结论：对传统治疗和/或生物治疗无效的克罗恩病患者的复杂肛瘘，Cx601是安全和有效的治疗方法。（文章详见--Lancet：同种异体脂肪间充质干细胞填充治疗克罗恩病复杂肛瘘安全有效）
【6】2016 ECCO欧洲循证共识：克罗恩病的诊断管理
2016年9月，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)发布了欧洲克罗恩病的诊断管理共识2016年版，该共识主要包括两大部分内容，分别为：1.克罗恩病的诊断和医学管理；2..克罗恩病的手术治疗和其他情况。（指南详见）
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最近刚好有个病人是克罗恩，还是小孩子
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值得学习
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