揭示了巴顿病的视力丧失

巴顿病（CLN3-Batten）是一种罕见的疾病，通常起源于儿童时期，通常被认为是一种影响儿童的神经性黄斑脂肪病（JNCL），脂褐素在身体组织中的积累而产生，随着时间的推移，这些在身体组织中的多余脂肪和蛋白质的沉积会干扰正常的功能大脑和身体的其他重要器官。其结果是许多不同的健康问题可能导致死亡巴顿病的症状与许多其他健康问题相似。这些症状通常在4岁到10岁之间开始出现。2019年10月9日发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine），作者为波士顿儿童医院遗传与基因组学科Timothy Yu博士等人。研究团队为美国科罗拉多州患有巴顿病（Batten disease）的女孩Mila定制反义寡核苷酸药物，并以她的名字命名为“Milasen”。

巴顿病的一些更常见的症状是视力问题、学习能力和能力的改变、性格的改变，运动活动的减少，导致更频繁的绊倒或跌倒。孩子也可能开始经历癫痫发作或感觉到人格解体。巴顿病的治疗通常包括试图解决症状和提供尽可能多的舒适感。

进行性视力丧失并最终失明，是CLN3-Batten病的标志。新的研究表明，与该疾病相关的突变如何可能导致视网膜中的光感光感受器细胞的退化，以及随后的视力丧失。

巴顿病是由CLN3基因突变引起的，该基因在16号染色体上发现，该基因会抑制某些蛋白质的产生，大多数患儿在该基因中缺失了一部分。迅速进行性视力下降可从4岁的儿童开始，最终发展为学习和行为问题、缓慢的认知能力下降、癫痫发作和失去运动控制能力。大多数疾病患者在15至30岁之间死亡。

已经证实，巴顿病的视力下降是由于视网膜中感光组织的退化。在某些情况下，与巴顿病相关的视力下降可先于其他神经系统症状很多年，这往往导致患者被误诊为其他更常见的视网膜退化。

此前已有巴顿病视力下降的研究，研究的障碍之一是CLN3基因突变的小鼠模型不会产生人类中发现的视网膜变性或视力下降。此外，对死亡后的眼组织进行检查，可以发现视网膜细胞的广泛退化，这并不能让研究人员了解导致视力下降的精确机制。

巴顿病是美国国家儿童健康与人类发展研究所支持的罗切斯特大学智力与发育疾病研究中心将开展的重点研究项目之一。罗切斯特大学巴顿中心(URBC)是全美首屈一指的致力于研究和治疗这种疾病的中心。由儿科神经学家Jonathon Mink博士领导，近期，该团队在Communications Biology上发表一项研究，揭示了巴顿病视力丧失机制。

为了在患者自身的细胞中研究巴顿病，该研究团队将患者和未受影响的家庭成员的皮肤细胞进行了再造，以创建人类诱导的多能干细胞。这些细胞又被用来创建拥有CLN3突变的视网膜细胞。

巴顿病的人类模型显示了CLN3在光感受器-RPE界面的吞噬作用中的作用

A-C 正常眼球的多模态成像；B 正常右眼的眼底自动荧光（FAF）图像。请注意，视盘和血管是黑暗的，因为它们不表现出自体荧光。通过蜂窝的视网膜的光学相干断层扫描（OCT）切片（B中的黄线）显示。C 光感受器核被包装在低反射带（箭头）。视网膜色素上皮(RPE)是由一条线标记的线性超反射带。光感受器外段（POS）存在于光感受器核层和RPE之间的区域，作为交替的超反射和低反射线性带（用星号标记）。D-I 7岁CLN3病患者的多模态成像。D 眼底照片显示用箭头勾勒的牛眼黄斑病（BEM）。E FAF显示BEM边缘的淡淡的高荧光环（箭头）。F通过蜂窝的OCT切片显示中央损失的光感受器核层以及POS层。该层是向周边的蜂窝两侧存在，但该层比正常（箭头）薄。在8岁随访时，BEM已经扩大（G中的箭头），超常荧光环变得更加弥漫（H中的箭头）；POS和感光核的丢失可以看到整个视网膜的切片（I），视网膜的整体厚度也在减少。

利用这种新的人类细胞模型，研究首次表明，CLN3的正常功能是视网膜色素上皮细胞结构所必需的，视网膜中的细胞层滋养着视网膜中的感光感光细胞，对它们的生存和功能，从而对视觉至关重要。

Jonathon Mink指出，了解RPE细胞功能障碍如何导致巴顿病中的感光细胞损失是重要的第一步，它将使研究人员能够利用未来潜在的基因疗法、细胞移植和基于药物的干预措施，针对眼睛中的特定细胞类型。

"JNCL中视网膜变性的突出和早期发病，使得JNCL中受损的细胞过程很可能对视网膜的健康和功能至关重要，"眼科系和视觉科学中心的副教授、该研究的主要作者Ruchira Signh博士说，该研究出现在通信生物学杂志上。"了解这种疾病中视力下降是如何引发的，什么是原发性的，什么是继发性的，这很重要，这将使我们能够开发新的治疗策略。"

原始出处：

Cynthia Tang, Jimin Han, Sonal Dalvi, Kannan Manian, Lauren Winschel, Stefanie Volland, Celia A. Soto, Chad A. Galloway, Whitney Spencer, Michael Roll, Caroline Milliner, Vera L. Bonilha, Tyler B. Johnson, Lisa Latchney, Jill M. Weimer, Erika F. Augustine, Jonathan W. Mink, Vamsi K. Gullapalli, Mina Chung, David S. Williams, Ruchira Singh. A human model of Batten disease shows role of CLN3 in phagocytosis at the photoreceptor–RPE interface. Communications Biology, 2021; 4 (1) DOI: 10.1038/s42003-021-01682-5