STM：抗癌组合拳

检查点阻断（checkpoint blockade）是一种利用免疫反应来治疗癌症的强大新策略。溶瘤病毒疗法则是利用病毒来消灭肿瘤的一种干预疗法。来自Ludwig癌症研究中心的一项研究表明联合两者将有可能大大提高临床疗效。

发表在3月5日《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的这项研究对联合治疗进行了评估。研究人员首先将对人类通常无害的一种鸟病毒：新城鸡瘟病毒直接注入到小鼠体内移植的两个黑色素瘤其中一个肿瘤中，随后注入一种抗体释放免疫反应刹车。研究人员报告称，联合疗法诱导了强力的、全身有效的抗肿瘤免疫反应，也破坏了未接受病毒感染的肿瘤。甚至是迄今为止抵抗检查点阻断和其他免疫疗法策略的肿瘤类型也对这种联合疗法敏感。

论文的主要作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK) Ludwig合作实验室成员Dmitriy Zamarin说：“许多患者从癌症免疫疗法中受益。但是这些疗法并非对所有的患者或是所有的癌症类型有效，因为大多数的癌症能够有力地抑制免疫反应。我们希望能够使更多的患者从免疫疗法中受益，优化应用于更多癌症类型。”

Zamarin和同事们发现，治疗效应主要是由NDV在肿瘤中诱导的一种炎症免疫反应所致。研究中所采用的检查点阻断抗体结合了免疫细胞上的CTLA-4分子，这一分子起免疫反应刹车（或“检查点“）作用。一个版本的这种抗体已用于癌症治疗，一项评估这种抗体联合另一种免疫疗法的临床实验证实了其效力。

研究人员注意到当将NDV注入到小鼠的一个移植肿瘤中时，杀癌免疫细胞涌入到肿瘤中。“但让我们惊讶的是，我们发现在远端的一个肿瘤中也发生了相似的激活免疫细胞浸润，在这一肿瘤中从未检测到NDV病毒，”Zamarin说。

研究人员证实，NDV感染向免疫系统的T细胞发出警报存在癌细胞，癌细胞通过别的方式抑制了免疫监视和攻击。随后注入的抗CTLA-4抗体显著上调了初始抗肿瘤反应，它攻克了肿瘤的免疫抑制，破坏了NDV暴露肿瘤和非暴露肿瘤。并且这一效应似乎是持久的。当将相同的肿瘤再次导入到治疗动物体内时，它们被迅速地清除。

Zamarin说，联合这两种治疗策略克服了各自的局限。由于在靶向肿瘤之前免疫系统往往会让这些全身导入的病毒丧失功能，溶瘤病毒治疗长期受阻。当前的研究通过将NDV直接注入到肿瘤中绕过了这一问题。

同时，检查点阻断疗法也无法对抗能够抑制免疫检测和攻击的肿瘤。研究人员发现NDV促使这样的肿瘤细胞在告知免疫系统存在这种病毒时出卖了自身。因此，这一策略甚至可使抵抗化疗的结直肠癌和前列腺癌对检查点阻断敏感。

研究小组还发现可利用NDV来增强过继性T细胞转移（adoptive T cell transfer）这种研究免疫疗法的效应。过继性T细胞转移即是从患者处取得T 细胞，训练它们识别特定的肿瘤，然后将这些细胞导入到患者体内。肿瘤抑制免疫反应的能力也会阻碍过继性转移。

采用NDV进行预处理或许同样可以增强其他的免疫疗法。此外，Zamarin指出有可能能够对NDV进行工程改造包装及表达一些免疫因子，或许可进一步增强这一抗肿瘤反应的一些理想因素。研究人员现正致力于扩大生产NDV，并设计出一些方案以在早期临床实验中评估他们的联合疗法。

原始出处：

Zamarin D1, Holmgaard RB, Subudhi SK, Park JS, Mansour M, Palese P, Merghoub T, Wolchok JD, Allison JP.Localized oncolytic virotherapy overcomes systemic tumor resistance to immune checkpoint blockade immunotherapy.Sci Transl Med. 2014 Mar 5;6(226):226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095.