ESMO 2022：CAR-T治疗用于实体瘤研究发布多项重要研究成果！

摘要：643P

嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞治疗在 B 细胞恶性肿瘤中显示出显著的临床疗效。根据 clinicaltrials.gov 的数据，中国目前是全球注册CAR-T试验最多的国家。然而，没有关于多种CAR-T产品治疗中国RRMM患者的总体疗效的数据。为此，我们进行了范围界定综述，总结了CAR-T治疗在中国RRMM中的临床结果。

我们从数据库和国际会议网站上系统地检索了中国RRMM患者的文献。出版时间限制在2005年1月1日至2021年9月6日之间。最终筛选出40项介入性研究，选择21项CAR-T关键临床研究进行分析。采用荟萃分析方法对疗效结果进行估计。

共有552名RRMM患者被纳入分析实体。既往治疗的合并中位线为4。既往接受过CAR修饰细胞治疗且接受超过4条品系的大量预处理的患者仍然可以从下一线CAR-T治疗中受益。汇总的中位预可行性研究为14.42个月（4项研究进行了集体评估）。总体反应率令人印象深刻，从80%到100%不等。完全缓解率（CR）的范围很广，在总共21项研究中为29%至82%。分析发现，双靶点-T和单靶点-T的CR分别为57%和59%。在人源化/人用CAR-T研究中，CR在总共21项研究中分别为57%和59%。所有受试者的MRD阴性率约为68.4%-100%（流式细胞术灵敏度为10-5).

CAR-T研究试验在中国广泛开展。作为一种具有新作用机制的有前途的治疗方式，它为中国RRMM患者提供了有效的选择。无论先前的治疗方案如何，晚期患者都可以从CAR-T治疗中获得深度反应。

摘要：298P

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤方面取得了巨大成功，并逐渐用于实体瘤。靶向B7-H3（CD276）的自体CAR-T细胞疗法已经过研究并取得了初步结果。然而，自体产品的制造昂贵且耗时，并且患者T细胞特征的显著变异性。我们正在开发靶向B7-H3（B7-H3 UCAR-T）的异基因通用CAR-T细胞，用于治疗晚期胶质瘤，这是一种由连续健康供体材料制成的产品，避免了自体CAR-T产品的许多缺点。

B7-H3 UCAR-T使用两种关键平台技术生产：慢病毒表达系统和基因编辑系统。修饰的B7-H3 CAR通过慢病毒载体转导到T细胞中，慢病毒载体编码T细胞受体α链（TRAC）的基因，与排斥高度相关的HLA-A分子（保留其他HLA-I分子）被CRISPR / Cas9技术敲除。由此产生的产物不仅消除了GVHD并减少了排斥反应，而且还延长了CAR-T在体内的存活时间。

我们已经为研究者发起的试验（IIT）完成了七批临床样本的生成，制造成功率为100%。效率为双倍KO>90%，最终产品始终显示>99%的TCR-KO。T细胞扩增率从70-300倍不等。在临床生产规模上，这意味着每个制造厂以3e7 CAR-T细胞/患者/时间的剂量运行多达1，000剂CAR-T。B7-H3表现出高比例的中药细胞（CD45RO + CD62L +）。此外，从多个供体产生的B7-H3 UCAR-T在NSG小鼠的U251异种移植模型中显示出有效的功效。此外，与细胞减少剂的TRAC/CD52敲除策略或CRISPR治疗药物的TRAC/B2M敲除策略相比，我们的产品在不同动物模型中观察到更长的半衰期。

综上所述，这些数据展示了一个稳定、可控和可扩展的制造过程。此外，该生产工艺可扩展至治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的其他靶点。

摘要：632P

先前的研究表明，高水平的治疗前C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的不良结局有关。然而，这些是单中心研究，患者数量相对较少。我们研究的目的是进一步调查CAR在更大队列中的预后价值，以及将CAR添加到国际预后指数（IPI）中是否会导致更好的鉴别能力。

所有在2000-2013年接受R-CHOP/CHOP样DLBCL治疗的成年患者均被纳入其中（n=414）。使用Budczies将研究人群分为高，低CAR组。比较各组在临床特征、治疗反应和生存率方面的差异。通过接收者-操作-特征曲线（ROC）、净重分类改进（NRI）和综合判别改进指数（IDI）对IPI与IPI加CAR的预后能力进行比较。

高CAR组与较高的IPI评分，较低的体能状态，高LDH，笨重的疾病和更晚期的Ann Arbour阶段有关。高CAR组进行性疾病患者比例较高（24.2% vs 6.4%，p<0.001），完全缓解患者比例较低（61.5% vs 85.7%，p<0.01）。高CAR组的5年操作系统较差（49% VS 70%; p<0.001）和EFS（45% VS 68%，p<0.001）。在对BMI，笨重疾病和IPI进行调整后，高CAR值独立预测较差的OS（HR：1.58，95%CI 1.18-2.11;p= 0.002）和EFS（HR：1.57，95%CI 1.18-2.10;p= 0.002）。当通过 NRI 进行评估时，与单独使用 IPI 相比，在 IPI 中添加 CAR 似乎可以更好地识别预后更好的患者。然而，ROC曲线和IDI下的面积在模型性能方面没有显示出任何显着的改善。

CAR 似乎是 DLBCL 患者有用的预后生物标志物。虽然在IPI中添加CAR可以识别一些预后更好的其他患者，但IPI的鉴别能力并未得到改善。IPI 仍然是 DLBCL 患者风险分层的标准模型。

摘要：477P

cGAS-cGAMP-STING通路的激活对于从病原体中检测外来DNA或从垂死的癌细胞中检测自身DNA至关重要。该途径对先天免疫反应至关重要，并指导癌症治疗的全部功效，包括检查点和PARP抑制剂，放射治疗和CAR T细胞。人们一直在努力用cGAMP类似物触发这一途径，cGAMP类似物是STING的小分子激活剂。然而，最近的报告显示，STING在各种癌症中被启动子甲基化下调。此外，由cGAMP激活的T细胞经历细胞凋亡，这限制了基于T细胞的肿瘤根除的功效。事实上，新兴研究表明，骨髓细胞中的STING激活对于治疗药物的最大抗癌效果最为关键。

STING 表达的致癌性沉默通常被认为是“不可治疗的”。在MiNA Therapeutics，我们利用我们专有的RNA激活（RNAa）平台来设计小的激活RNA（saRNA）寡核苷酸，将STING基因的转录恢复到单独或与其他药物（包括cGAMP类似物）联合引发抗肿瘤作用所需的水平。

临床领先者saSTING在多个细胞系中在体外STING表达范围内增加4至11倍，并且上调持续至少一周。STING表达的增加也在蛋白质水平上得到证实，RNAseq实验验证了STING途径下游基因的功能增加。临床开发候选药物MTL-STING将SASTING封装在NOV340脂质体中，用于肿瘤内给药。NOV340脂质体先前已经过临床验证，可有效地将saRNA递送到骨髓细胞，从抗肿瘤的角度来看，髓细胞是受益于STING激活的关键细胞亚群。在第一个临床前概念验证研究中，MTL-STING的小鼠替代物与PD-1抗体相结合导致肿瘤生长的早期抑制，并且是唯一一个将肿瘤倒退到治疗前大小以下的组。

MTL-STING预计将于2023年进入第一阶段。