为何“新冠后遗症”频发？全球首个研究证实“肠道微生态紊乱”是主因

肠道菌群可被视为一群宿主肠道内的“本土居民”。胎儿出生后，随着每一口辅食、每一次呼吸，肠道菌群的始祖们也开始安营扎寨、壮大家族。除了帮助消化吸收食物中的营养物质之外，它们还与肠道的免疫系统形成联盟，刺激后者发育，并在关键时刻帮助消灭致病菌。正常情况下，肠道菌群的各个种族间互相制约、互相依存，达到一种生态平衡，而一旦机体内外的环境发生反差较大的变化（如作息和饮食因素、药物代谢等），就会导致其正常生理组合被破坏、引起菌群失调。

千万别小瞧了“肠道菌群失衡”。香港中文大学医学院发布在《Gut》的一项研究表明，“肠道菌群紊乱”竟还是导致“长新冠”（long COVID）的主要因素！

*“长新冠”：因感染新冠肺炎而引致的“长期综合后遗症”（post-acute COVID-19 syndrome，PACS）。指新冠患者自初步康复后，所出现的一种/多种持续较长时间（四周或以上）的症状/并发症。

Figure 2. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome （图片来源：Gut）

此次，该团队从三家医院中招募了106名不同严重程度的新冠患者，还纳入了86名非新冠患者作为对照组，以进行前瞻性研究。随访时间为从入院到此后的第6个月，并在在入院时、出院后1个月和6个月三个时间点采集粪便样本。

据资料显示，在6个月内，76%的新冠患者出现了“长期综合后遗症”（PACS）：在30种最常被报告的症状中，疲倦（31%）、记忆力差（28%）、脱发（21%）、焦虑（21%）和睡眠困难（21%）居于前列。

Figure 3. 106例新冠患者在3个月和6个月后出现的30个PACS症状比例（图片来源：Gut）

鉴于已知饮食会影响肠道微生态，研究人员对住院期间所有新冠患者的饮食进行了记录，各医院均提供标准化膳食，并建议出院患者继续采用多样化的标准饮食。

中大研究团队发现，个体肠道微生物的组成与后期PACS的发生息息相关。

通过对共计258份粪便样本进行测序、处理和分析，研究人员发现：与对照组相比，新冠患者的粪便微生物群落具有显著变化，其特征是机会性致病菌的富集和有益共生菌的消耗——没有出现 PACS的患者，其肠道微生态保持着较为丰富且多样化的状态，这一点与对照组之间没有差异；而出现PACS的病人，其肠道微生态紊乱，一些已知具有免疫调节潜能的“好菌”明显并未被充分表达，如普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）等共计28种细菌种类，而“坏菌”却在样本中呈富集情况，如活泼瘤胃球菌（ruminococcus gnavus）和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）等共计14种，且即便在患者体内病毒清除后的30天，“好菌”的水平仍然偏低。

Figure 4. 细菌种类与不同类别 PACS 的关联（图片来源：Gut）

1.机会性肠道病原体（opportunistic gut pathogens）指的是存在于肠道中的低水平细菌，当有益细菌耗尽时，它们往往会发生增殖，而持续性的呼吸道症状则与“机会性肠道病原体”相关；

2.神经精神症状和疲劳则与医院获得性感染的肠道病原体（nosocomial gut pathogens）相关，包括无害芽胞梭菌（Clostridium innocuum）和内氏放线菌（Actinomyces naeslundii）；

3.假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）和上文所提到的普氏栖粪杆菌是一类丁酸盐产生菌（Butyrate-producing bacteria，BPB），其所产生的丁酸盐具有抗炎和免疫调节功能，而其在 6 个月时与 PACS 的负相关性最大；

种种迹象表明，患者入院时的肠道微生态失衡状况与6个月时不同症状的PACS发生存在关联，因此“肠道微生态紊乱”被认为是导致日后出现“长新冠”的主要因素。此外，该研究还发现，多达81种肠道细菌与PACS有关，其中不少细菌更是与两类或以上的持续症状密切相关。

Figure 5. 肠道微生物群与PACS发展之间关系的示意图（图片来源：Gut）

研究人员表示，这些发现为新冠患者的肠道微生态的组成改变提供了观察性证据，分析新冠患者个体的肠道微生态将有助于预测未来出现PACS的风险。接下来，研究人员将进一步着力于调查调节微生物群是否能帮助患者及时从“长新冠”的梦魇中恢复。

Reference：
[1]Gut：Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325989
[2]香港中文大学：
https://www.cpr.cuhk.edu.hk/tc/press/cu-medicine-study-shows-distinct-gut-microbial-profile-associated-with-long-covid/