Nat Neurosci：淀粉样蛋白病理并非Aβ的独角戏，王鑫团队发现决定AD病理的新角色

衰老是人生的必经历程，是不可抗拒的自然规律。相比机体的消损，衰老带来的不可挽回的认知衰退甚至痴呆更让人手足无措。据报道，65岁以上的老年人患痴呆的比例为6%；如果到85岁，患病几率会上升到33%。随着人口日益老龄化，如何降低老年人罹患痴呆的风险或给予痴呆患者更好的诊疗，是实现“健康老龄化”的关键环节。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆的最常见类型，患者脑中最典型的病理特征是淀粉样斑块和神经纤维缠结。

近四十年内，学术界和制药企业对构成淀粉样斑块的β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）展示出了极大的热情，从其致病机理和干预方式上进行了海量的研究。尽管遗传学证据有力地支持了Aβ在AD疾病发生中的核心作用，但靶向Aβ的治疗药物极高的失败率让科学家们对淀粉样蛋白学说和衍生的干预策略进行了深入反思，同时也对新的治疗靶点提出了迫切的需求。

β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M）是主要组织相容性复合体I（MHC-I）的组成亚基，在哺乳动物体内负责经典的免疫功能——抗原提呈和T细胞响应。此外，B2M也可以从MHC-I上脱落，以游离的形式存在体内。厦门大学王鑫教授团队近期研究发现外周血中的B2M能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统，通过抑制NMDA受体损伤神经元突触功能，可能是多种认知障碍疾病的病理机制。除了作为一个免疫因子，B2M同时也是一个淀粉样蛋白，在特定病理条件下会发生聚集并沉积在肾脏、骨骼等处，但并不清楚B2M是否在中枢神经系统中聚集沉积。

2023年6月1日，王鑫教授团队在Nature Neuroscience期刊发表了题为 β2-microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice 的文章，首次发现了一类致病性B2M-Aβ淀粉样蛋白共聚物，并解析了B2M在AD发生发展中的关键作用。

研究团队发现B2M能通过与Aβ共聚集，增强其神经毒性并促进Aβ病理传播；靶向清除B2M或干扰B2M与Aβ的结合可以显著逆转AD小鼠认知缺陷。该研究重新检视了淀粉样蛋白学说，对Aβ的神经毒性理论做出了重要的补充；同时另辟蹊径地寻找AD治疗的外周靶点，提出干预外周B2M减轻AD神经病理的新策略。

本研究中，王鑫教授团队发现B2M与Aβ共聚集并定位于淀粉样斑块的核心区域（图1a），且B2M水平在AD患者脑组织中显著上调。增加5×FAD小鼠脑内B2M水平可以促进淀粉样斑块沉积，而这种促进作用不依赖于MHC-I。研究团队发现通过基因敲除、反义寡核苷酸ASO或抗体注射均可显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理，改善AD小鼠认知功能。

通过测定蛋白结合常数，研究人员发现单体和寡聚化的Aβ均与B2M高度亲和，寡聚化Aβ具有更高的亲和力；并观察到B2M能与Aβ形成致密的纤维结构（图1b）。重要的是，研究团队发现B2M与Aβ的结合可以形成具有强神经毒性的B2M-Aβ共聚物，而敲除B2m几乎完全拮抗Aβ的神经毒性，并阻断Aβ在脑区间的病理传播。研究团队进一步通过功能筛选，获得了可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物形成的多肽P3，注射P3多肽可以显著减轻AD小鼠脑内淀粉样病理，逆转AD小鼠突触和认知功能缺陷。

图1. B2M与Aβ共聚集并形成致密的纤维结构

综上所述，研究团队发现了一类对AD病理发生至关重要的淀粉样蛋白共聚物B2M-Aβ，鉴定出B2M是介导淀粉样蛋白毒性的关键因子；基于B2M可以穿梭血脑屏障的特点，提出了靶向外周B2M作为AD治疗的潜在策略（图2）。

图2. B2M对于Aβ神经毒性至关重，可能作为AD新的治疗靶点

厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授为本论文通讯作者，厦门大学医学院博士生赵依妮为第一作者，助理教授郑秋阳、博士生洪育娟、博士后高月、硕士生郎茂菊等也对本文作出了重要贡献。部分体外结合实验是与中国科学院生物与化学交叉研究中心的刘聪研究员和博士生胡姣姣合作完成的。陆军军医大学王延江教授、中南大学严小新教授、中国科学技术大学申勇教授、浙江大学脑库为本文研究提供了重要的患者样品。厦门大学神经科学研究所的创始人许华曦教授生前对本研究给予了宝贵建议和悉心指导，研究团队谨以此工作对许华曦教授表示深切的怀念。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01352-1 

参考文献

1.Gao, Y., et al. beta2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function. Cell 186, 1026-1038 e1020 (2023).

2.Leri, M., et al., Molecular insights into cell toxicity of a novel familial amyloidogenic variant of beta2-microglobulin. J Cell Mol Med 20 (8): p. 1443-56 (2016).