JCEM：成人低骨量疾病常规骨科学评估中的遗传诊断学

背景:由于基于下一代测序的有效基因筛查方法的可用性，基因检测越来越多地整合到所有医学学科的诊断工作中。这种分析方法可以进一步的进行疾病分类，识别罕见的单基因疾病，从而个体化治疗。然而，为了最大限度地提高基因检测的诊断率，需要确定患有罕见单基因疾病的个体的学科特异性标准。尤其具有挑战性的是识别在成年期发病的轻度受影响的个体，其缺乏相应的早发罕见疾病的典型临床体征

在常规临床诊断中，成人罕见的低骨量疾病(LBMD)主要由DXA诊断，通常归入总括术语骨质疏松症，尽管该术语原则上表示低骨量和微结构受损。但事实上，过多的不同病理，也包括矿化障碍，可以导致计量“低骨量”。此外，在排除继发性LBMD后，可能很难区分获得性和遗传性。

具有先天性或婴儿期发病的严重罕见单基因LBMD和具有多因素发病机制的常见年龄相关(绝经后或老年)骨质疏松症可被视为具有许多遗传和发病机制重叠的连续临床表型。由WNT1或LRP5突变引起的不同形式的骨脆性说明了这一原理。WNT1和LRP5的双等位基因隐性突变导致严重的先天性骨脆性，表现为成骨不全和各种骨外表现。然而，WNT1和LRP5的单等位基因显性突变导致非综合征型LBMD，通常成人发病，介于先天性单基因LBMD和年龄相关性骨质疏松症之间。这种迟发性单基因LBMD很难在这种异质性患者群体中进行临床诊断，目前还不清楚何时应该应用哪种类型的基因检测。

全基因组关联研究(GWAS)已经确定了500多个遗传位点，这些位点包含影响骨密度(BMD)的常见遗传变异，骨密度是年龄相关性骨质疏松症和终身骨折风险的主要风险因素。BMD显示50-85%的遗传率，常见的遗传变异解释了大约25%的BMD变异。此外，LRP5、LRP6和WNT1基因座的常见多态性易导致低BMD。基于这种易感性多态性的遗传风险评分(GRS，也称为多基因风险评分)已被开发用于许多常见疾病，并准备整合到临床常规中。在骨质疏松领域，综合GRS在预测骨质疏松性骨折风险方面优于常见的临床和放射学评分方法。此外，尽管GRS相对较低，但仍建议对早发的严重骨质疏松症患者进行单基因LBMD检测。成人LBMD对男性和女性都有影响，由于缺乏指南和批准的药物，其管理是一个挑战。因此，需要早期诊断和治疗分层的可能性。

目的:我们旨在阐明基因检测对成人LBMD鉴别诊断的影响，并确定预测单基因形式的临床标准。

方法:四个临床中心广泛招募了394名无血缘关系的绝经前成年女性和年龄小于55岁的骨密度(BMD) Z评分<-2.0和/或病理性骨折的男性。在排除了次要原因或明确的单基因LBMD的临床/生化特征后，所有参与者通过靶向下一代测序进行基因分型。

结果:总共有20.8%的参与者携带罕见的致病基因变异(DCV)，这些变异导致成骨不全(COL1A1，COL1A2)，低磷酸酯酶症(ALPL)和早发性骨质疏松症(LRP5，PLS3和WNT1)。此外，我们在ENPP1、LMNA、NOTCH2和ZNF469中发现了罕见的DCV。3名个体有常染色体隐性遗传，75名有常染色体显性遗传，4名有X连锁疾病。9.7%的参与者携带未知重要性的变异体。回归分析显示，检测到DCV的可能性与阳性骨质疏松症家族史、外周骨折(> 2)和高正常身体质量指数相关。相比之下，突变频率与年龄、常见的脊椎骨折、BMD或生化参数无关。在没有引起单基因疾病的罕见变异的个体中，易患低BMD的常见变异，如LRP5，被过度表达。

表1 临床定义的亚组中致病变异的频率。

图1预测成人低骨量疾病(LBMD)单基因形式的临床阈值的统计分析。从n=394的整个队列开始，对分类进行回归树分析，显示决定致病变异(DCV)频率的临床阈值。临床标准和p值用圆圈表示，方框表示DCV符合相应标准的LBMD个体的百分比和总数。阈值为外周骨折> 10，骨折/骨质疏松症家族史，外周骨折> 2。根据身体质量指数进一步细分如下。

图2 常见BMD相关和罕见有害变异体在无单基因致病变异体LBMD个体中的作用。(A)通过遗传风险评分(GRS)预测的BMD相对于健康对照在无DCV的LBMD(LBMD nod cv；312)，LBMD与DCV(LBMD DCV；n=82)，1KG EUR对照队列(1KG EUR；n=503)，以及高BMD的个体(高BMD；n=56)。(B)与骨密度相关的常见变异的遗传风险评分(GRS)的受试者操作特征(ROC)曲线。将无DCV的LBMD个体的GRS与1KG EUR(红色)和高BMD(蓝色)进行比较。AUC=曲线下面积。AUC为0.5(虚线)表示随机分配。使用GRS的完全分配将在AUC为1.0时实现。(C)与对照组相比，LBMD noDCV中LRP5中最强的影响BMD的常见变异之一SNP rs4988321的频率显著增加(*p<0.05，**p<0.01)。

结论:单基因成人LBMD的重叠谱可以通过基因检测很容易地解开，提出的临床标准可以帮助最大限度地提高诊断率。

原文出处：  Oheim R,  Tsourdi E,  Seefried L,et al.Genetic Diagnostics in Routine Osteological Assessment of Adult Low Bone Mass Disorders.J Clin Endocrinol Metab 2022 Mar 11